万珂

基本信息

本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近—次治疗中病情还在进展。

本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。

FDA批准的适应症：2003年，多发性骨髓瘤；2006年，套细胞淋巴瘤；2008年，多发性骨髓瘤的一线药物。

成人

推荐剂量

本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/㎡，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。

在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。

剂量调整以及重新开始治疗

当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括下面讨论的神经病)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%(例如： 1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病，只有权衡利弊后方可使用本品。

表1：当发生与本品治疗有关的神经痛或者外周感觉神经病时推荐的剂量调整

外周神经病症状和体征的严重程度 　用法用量调整

1级(感觉异常或者反射丧失)，不伴有疼痛或者功能丧失 　不改变

1级，伴有疼痛或者2级（功能障碍，但不影响日常生活） 　剂量降至1.0mg/㎡

2级，伴有疼痛或者3级（不影响日常生活） 　暂停本品的治疗直至毒性缓解后恢复本品的的治疗，剂量降至0.7mg/㎡，并且改为每周注射一次。

4级（永久的感觉丧失，功能障碍） 　 停止本品的治疗。

NCI常见毒性标准

【给药方法】

本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3—5秒内通过导管静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。

对复发的或者难以治愈的多发性骨髓瘤的临床研究

为了评价本品的安全性和有效性进行了一个开放的、单臂、多中心临床研究，共有202名受试者，他们在使用本品前至少接受了两种治疗，并且证明在最近一次治疗中病情还在进展。先前治疗次数的中值为6。表2对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。

静脉给予本品，剂量为1.3mg/㎡，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最多持续8个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。

表2：患者人群和疾病特征总结*

数量=202

患者特征

年龄的中值(范围) 59(34，84)

性别：男/女 600%/400%

人种：高加索人种/黑人/其他 8l%/10%/8%

卡诺夫斯基执行功能的评分≤70 20%

血红蛋白<100g/l 44%

血小板计数<75x109/l 21%

疾病特征

骨髓瘤类型(%)：IgG/IgA/轻链60%/24%/14%

β2—微球蛋白中值(mg/1) 3.5

肌酐清除率中值(ml/min) 73.9

异常细胞遗传学 35%

染色体13缺失 15%

诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中值(年) 　4.0

先前的治疗

任何类固醇，如：地塞米松、VAD 　 99%

任何烷化剂，如：巯嘌呤、VBMCP 　92%

任何蒽环霉素，如：VAD、米托蒽 　81%

任何沙利度胺的治疗 　83%

接受至少上述两种治疗 　98%

接受至少上述三种治疗 　92%

接受上述所有四种治疗 　66%

任何干细胞移植/其它高剂量治疗 　64%

参加过试验或者其它类型治疗 　44%

*基于有基本情况数值的患者人数。

对本晶单药治疗的疗效情况列于表3中。对本品的显效率由独立审评委员会根据B1扣e等人发表的标准确定。完全显效要求骨髓中浆细胞小于5%，M蛋白质100%减少，免疫固定检测(1F一)为阴性。表3中同时列出了使用SWOG标准判定的显效率。SWOG显效要求血清骨髓瘤蛋白减少≥75%和/或屎蛋白减少≥90%。对188名患者进行了疗效评价。9名患者因无法数据计量的疾病不能进行疗效评价。5名患者因有极低的前期治疗而被排除疗效评价。

98%的受试者接受了初始剂量1.3mg/m2。其中28%的受试者在整个试验中维持此剂量，但有33%的受试者在试验过程中降低了剂量。63%的受试者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全显效后，受试者再继续接受2个本品疗程。给药疗程的平均值为6。

起效时间中值为38天(范围30-127天)。

所有受试者存活时间中值为16月(范围1-18个月)。

表3：疾病结果总结

疗效分析(本品单药治疗)N=188 N(%) 　(95%C1)

总显效率(Blade)(CR+PR) 52(27.7%) 　(21，35)

完全显效(CR)1 　5(2.7%) 　(1，6)

部分显效(PR)2 47(25%) 　(19，32)

临床缓解(SWOG)3 33(17.6%) 　(12，14)

Kaplan-Merier显效持续

时间中值(95%C1) 365天 (224，NE)

1完全显效：婴求至少间隔6周进行!次免疫固定测定，血液和尿液总的原单克隆蛋白~．

100%i肖失：最少6周两次测定骨髓中浆细胞小干5%；钙和骨疾病稳定。

2部分显效：要求最少6周两次测定，血清骨髓赡蛋白减少≥50%和/或尿骨髓瘤蛋白减少≥90%；钙和骨疾病稳定。

3临床缓解(SWOG)：要求最少6周两次测定，血清骨髓瘤蛋白减少≥75%和/或尿骨髓瘤蛋白减少≥90%：钙和骨疾病稳定。

在此研究中，对本晶的显效率与先前治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大干50%或者有细胞遗传学异常的患者存在显效下降的可能性。试验中观察到本品对染色体13异常的患者有效。

对54名多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全显效，总显效率(CR+PR)分别为30% (8/27)和38% (10/26)。

在两项临床研究中，228名多发性骨髓瘤患者接受本品治疗，剂量为1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最多持续8个疗程。

最常见的不良事件有虚弱(包括疲劳、不适和乏力)(65%)、恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(包括厌食)(43%)、便秘(43%)、血小板减少(43%)、周围神经病(包括周围感觉神经病和周围神经病加重) (37%)、发热(36%)、呕吐(36%)和贫血(32%)。

14%的患者至少有过一次4级不良反应，最常见的不良反应为血小板减少(3%)和中性粒细胞减少症(3%)。

严重不良事件

严重不良事件的定义为，无论是否有因果关系任何导致死亡、危及生命、导致住院或延长住院时间、造成明显残疾或为重大的医疗事件。在研究过程中，228位患者中共有113位(50%)发生了严重不良事件。最常见的严重不良事件包括发热(7%)、肺炎(7%)、腹泻(6%)、呕吐(5%)、脱水(5%)和恶心(4%)。

18%的患者因研究者认为与药物相关的不良事件而导致停药，停药原因包括周围神经病(5%)、血小板减少(4%)、腹泻(2%)和疲劳(2%)。

在试验中有2例死亡的报告，研究者认为可能与研究的药物有关，1例为心跳呼吸停止，另1例为呼吸衰竭。

最常见的不良事件列于表4，发生率≥10%的不良事件均包括在内。单臂研究通常不能鉴别不良事件是由药物造成还是患者基础疾病所致。

表4：最常见的不良反应(≥10%) (N=228)　所有的患者(N二228)In(%)]

不良反应 　所有事件 3级事件 4级事件

虚弱 　149 (65) 42(18) I (<1)

恶心 　145 (64) 13(6) 0

腹泻 　116 (51) 16(7) 2 (<1)

食欲下降 　99 (43) 6(3) 0

便秘 　97 (43) 5(2) 0

血小板减少　97 (43) 61(27) 7 (3)

周围神经病　84 (37) 31(14) 0

发热 　82 (36) 9(4) 0

呕吐 　82 (36) 16(7) l (<1)

贫血 　74 (32) 21(9) 0

头痛 　63 (28) 8(4) 0

失眠 　62 (27) 3(1) 0

关节痛　60 (26) 11(5) 0

肢体痛 　59 (26) 16(7) 0

浮肿 　58 (25) 3(1) 0

中性粒细胞减少症　55 (24) 30(13) 6 (3)

感觉异常和迟钝 　53 (23) 6(3) 0

呼吸困难 　50 (22) 7(3) 1 (<1)

眩晕 　48 (21) 3(1) 0

皮疹 　47 (21) 1(<1) 0

脱水 　41 (18) 15(7) 0

上呼吸道感染　41 (18) 0 0

咳嗽 　39 (17) 1 (<1) 0

骨痛　33 (14) 5 (2) 0

焦虑 　32 (14) 0 0

肌痛 　32 (14) 5 (2) 0

背痛　31 (14) 9(4) 0

肌肉痉挛　31 (14) l (<1) 0

消化不良　30 (13) 0 0

腹痛 　29 (13) 5 (2) 0

认知不全 　29 (13) 1 (<1) 0

低血压 　27 (12) 8 (4) 0

僵直 　27 (12) 1 (<1) 0

带状疱疹　26 (11) 2 (<1) 0

瘙痒 　26 (11) 0 0

视力模糊　15 (11) 1 (<1) 0

肺炎　13 (10) 12(5) 0

虚弱

虚弱(疲劳、不适、乏力)：有65%的患者报告出现虚弱，主要为1、2级不良事件。疲劳首次发生的报告多出现在第1、2疗程中。18%患者的虚弱为3级不良事件。2%患者由于疲劳而停止治疗。

胃肠道不良事件

在研究中多数患有胃肠道不良事件，包括恶心、腹泻、便秘和呕吐。2l%的患者发生3、4级胃肠道不良事件，13%的患者发生严重不良事件。7%的患者呕吐和腹泻为3级不良事件，少于1%的患者呕吐和腹泻为4级不良事件。5%的患者因胃肠道不良事件而停止治疗。43%的患者出现食欲下降(厌食)，食欲下降为3级刁；良事件的发生率为3%。

血小板减少

在使用本品治疗期间，43%的患者出现血小板减少，其特征为在使用本晶治疗期间(第1到11天)血小板数量下降，在停药期(第12到2l天)血小板数量恢复到基线。血小板减少达到3、4级的患者分别为27%和3%。4%的患者因血小板减少而停止治疗。

周围感觉神经病

37%的患者出现周围神经病、周围感觉神经病和周围神经病加重。14%的患者周围神经病为3级，没有发生4级。在整个疗程中均观察到新发病或现有神经病加重。6%的患者因神经病而停止治疗。超过80%的受试者在入组评估时发现有周围神经病的体征或症状。入组评估时没有神经病的患者有5%(2/41)发生了3级周围神经病。停止治疗后，有些患者的症状会得到改善或恢复到入组水平。

发热

有36%的患者出现发热(>38℃)的不良事件，被确定为3级的占4%。

中性粒细胞减少症

24%的患者发生中性粒细胞减少症，达到3级的为13%，4级的为3%。发热中性粒细胞减少症的发病率低于1%。

低血压

12%的患者发生低血压(包括体位性低血压)，大多数为1级和2级，3级占4%，没有4级。发生体位性低血压的患者在人组时没有体位性低血压，1/2的患者有高血压病史，l/3的患者有周围神经病。在使用本品治疗期间，可能需要调整抗高血压药物的剂量。4%的患者发生低血压(包括体位性低血压)的同时还伴有晕厥。

临床中不良事件

临床研究中的严重不良事件：下面列举了约580名患者中发生的严重不良事件(以上未提及)，这些不良事件被认为至少可能与研究药物有关，患者至少使用本品进行单药治疗或与其它化学疗法联合使用。这些研究是在血液恶性肿瘤和实性瘤患者中进行的。

血液和淋巴系统疾病：弥散性血管内凝血。

心脏疾病：房性纤颤恶化、房性扑动、心脏淀粉样变性、心脏停搏、充血性心衰、心肌缺血、心肌梗塞、心包积液、肺水肿，以及室性心动过速。

胃肠道疾病：腹水、吞咽困难、粪便嵌塞、出血性胃炎、胃肠道出血、呕血、麻痹性肠梗阻、大肠梗阻、小肠梗阻、大肠穿孔、口腔炎、黑粪，以及急性胰腺炎。

肝胆系统：高胆红素血症、门静脉血栓形成。

免疫系统疾病：过敏反应、药物过敏，以及免疫复合物介导的过敏。

感染：菌血症。

损伤、中毒和并发症：骨折和硬膜下血肿。

代谢和营养失调：低钙血症、高尿酸血症、低血钾症、低钠血症和肿瘤溶解综合征。

神经系统：共济失调、昏迷、眩晕、发音困难、家族性自主神经功能异常、颅内麻痹、癫痫大发作性惊厥、出血性中风、运动功能障碍、脊髓受压、一过性缺血。

精神病：激越、精神错乱、精神障碍、自杀性意念。

肾和泌尿系统：肾结石、双侧肾积水、膀胱痉挛、血尿、尿失禁、尿潴留、肾衰、急慢性增生性肾小球肾炎。

呼吸，胸和纵隔系统：急性呼吸窘迫综合征、肺萎陷、慢性阻塞性呼吸道疾病加重、吞咽困难、呼吸困难、劳累性的呼吸困难、鼻出血、咳血、组织缺氧、肺侵润、胸腔积液、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭。

血管：脑血管意外、深部静脉血栓形成、末梢栓塞、肺部栓塞。

尚未进行正规的药物相互作用研究。

人体肝微粒体的体外研究表明硼替佐米是细胞色素P450酶系3A41、2D6、2C19、2C9和1A2的底物。与细胞色素P450 3A4的抑制剂或者诱导剂合用时，应密切监测毒性的发生或有效性的降低。

在临床试验中，有糖屎病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。

告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟胼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。

肝功能损害的患者

本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。

肾功能损害的患者

尚无肌肝清除率低于13ml/min的患者或进行透析患者的用药资料。肾功能损害的患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。

孕妇及哺乳期妇女用药

●妊娠妇女

育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。

临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠（0.075mg/kg即0.5mg/㎡）和家兔(0.05mg/kg即0.6mg/㎡)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/㎡的一半（以体表面）为基础计算。

在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/㎡)，表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/㎡的一半（以体表面积为基础计算）。

尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可以存在的危害。

在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。

●哺乳期妇女

尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本晶的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

【儿童用药】

尚不明确。

【老年患者用药】

参加临床试验的202名患者中，35%的患者≥65岁。65岁以上和65岁以下患者的显效率分别为19%和32%。256名患者安全性分析显示，对于50岁以下患者、51—65岁患者、65岁以上患者，3级和4级不良事件的发生率分别为74%、80%和85%。