新药研发是一条漫长的道路，它耗时许久，成本高昂，最终获批的药物却少之又少。近年来，基因组学等领域的蓬勃发展，使得临床试验在方案设计、患者招募、以及评估新药有效性等方面，都发生了积极的改变。但这些改变足以减少新药研发的时间与金钱成本吗？

       “我很希望这是真的，但现阶段没有任何证据可以证明这一点。”药明康德临床开发服务部（CDS）美国区负责人John Farinacci先生说道。

       Farinacci先生于1999年创立了ResearchPoint Global（RPG）公司，提供全方位临床研究服务，他本人出任总裁兼首席执行官。2017年，药明康德收购RPG，拓展药明康德在美国，乃至全球范围的临床研究服务能力，进一步完善和扩大药明康德一体化研发服务平台。在最近的一次专访中，这名有着45年资深经验的专家向我们分享了他对临床试验设计的思考，以及提高临床试验效率的一些策略。

       药明康德：John您好，欢迎加入药明康德大家庭。在这个基因组学时代，临床试验发生了许多变化，您能为我们做下简单介绍吗？

       John Farinacci先生：在过去的十年中，临床试验的确发生了不少变化。总体而言，临床试验领域最基础的进步在于能在早期试验中，区分患者中的应答者和非应答者，帮助减少样本量，提高后期试验的效率。

       在肿瘤治疗领域，这些变化尤为明显。最初，人们对于肿瘤治疗临床试验的关注点更多基于器官，而现在则更多地转向基因组层面。我们应当认识并继续鉴别那些导致或促成特定疾病的基因，这对于实现更准确的诊断、选择特定的治疗方式而言非常重要。

       CDS对基因组学非常关注。通过合作，我们为客户提供基于基因组的开发解决方案，以降低成本和风险，缩短时间，提高治疗响应。具体来说，我们可以找到在某个临床试验中，最有可能受益的人群，以确保获得更好的响应率，进而更好地服务我们的客户，帮助客户更快将产品推向市场。这在肿瘤领域中更是如此。

       我们也充分利用了现有的其他科技手段，如可穿戴设备、电子数据采集、电子患者报告结果（也称为ePRO）和成像技术等，来改善患者的依从性，方便我们收集、跟踪数据，报告方法，提高临床试验的质量。我为我们能充分利用这些技术而感到自豪。

       药明康德：对于早期临床试验，如1期临床来说，新技术会带来怎样的变革？它们还会是普通的安全性测试吗？还是会囊括更多的内容？

       John Farinacci先生：传统意义上，1期临床试验是在正常健康志愿者身上进行的安全性试验，参与者是从长年累月积累起来的健康志愿者数据库中选拔出来的。

       然而，随着肿瘤和罕见病研究药物数量的快速增长，试验方法也发生了改变。因为我们试图更快进入市场，并更快找到决策点。因此，1期临床试验的设计变得更全面，更复杂，其关注点已经超越了纯粹的安全性，包含了综合疗效和试验结果终点。

       这些试验涉及到了真正的患者，与2期和3期试验非常相似，患者入组的竞争激烈，要找到符合标准的特定患者要困难得多。为此，我们在选择合适的试验单位上做了很多工作，也与特定的1期临床试验中心，以及一些学术和商业临床试验中心建立了联系。我们还拥有经验丰富的员工和医务人员来帮助我们选择合适的试验中心。

       药明康德：这些新技术能降低临床试验的时间和金钱成本吗？

       John Farinacci先生：当我们看到生物标志物和基因组学技术的种种突破时，很容易就会认为它们可以减少药物研发的时间和金钱成本。

       然而目前，一款新药从实验室发现到获批问世之间，仍需要12到14年左右的时间，研发成本约为26亿美元。为什么会是这样？这里面有很多原因，但我相信其中有一些原因能在很大程度上解释这种现象。

       之前我们讨论过基因组学对寻找合适患者的影响，当你把基因组学和基因数据纳入临床试验时，每位患者身上所能收集和分析的数据量将提升5到10倍。近年来，临床试验数量持续增加，导致患者竞争加剧，特别是在死亡率和发病率较高的疾病领域。临床试验成本与患者招募有关。

       另外，临床研究成本也与技术的改进，许可和支持有关。这是一笔额外开销。

       综上所述，尽管诸多进步已经融入到临床开发过程中，但将产品推向市场所需的时间仍然非常漫长，且成本高昂。但我相信我们推入市场的产品出色且有效，正在改善生活、拯救生命。

       药明康德：那在您看来，怎样的方法可以减少临床试验的时间和金钱成本？未来五年，您预计临床试验会有哪些变化？

       John Farinacci先生：从长远看，基因组学等方法能加速开发，给市场渗透带来影响。但另一方面，我相信未来随着人工智能，区块链，云计算和大数据分析的技术进步，其影响力将会是巨大的。

       最近发表的一篇文章展示了谷歌（Google）公司的技术如何帮助医生更好地诊断疾病并预测结果，令人印象非常深刻。因为他们能够分析文件中的医学笔记数据，甚至可以挖掘出在旧图表和边缘角落上潦草写下的医疗笔记。我不知道这具体是如何做到的，但他们能够比现有技术更快，更准确地呈现预测信息。他们的下一步计划似乎将会是参与临床试验。

       目前，患者的识别、招募、筛查和登记仍然是临床试验过程中最具挑战性和最耗时的部分之一。通过利用这项技术和其他可用的工具，我们可能会大大缩短时间，将药品更快地推向市场。

       药明康德：那生物标志物呢？现在许多人都很关心它在临床试验中的应用。它能在改善临床试验结果方面扮演怎样的角色？

       John Farinacci先生：生物标志物不仅提高了诊断的准确性，还使临床试验能获得更高的成功率。

       我最近读了一篇文章说，在肿瘤学试验中正确纳入生物标志物可以将药物最终获批的可能性提高10％到25％。在所有提交的IND中，只有11％有机会进入市场。所以一想便知，如果成功率能再增加25％，那会有多么重要。

       生物标志物也可以作为临床试验的次要和补充结果。但是我们还需要做更多的工作才能更好地弄清楚如何利用技术手段来识别生物标志物，并将其与特定疾病的临床指标联系起来。

       药明康德：在不同国家和地区，比如在美国，欧洲，亚洲进行临床试验，主要会有哪些差异？

       John Farinacci先生：随着越来越多的人使用英语，语言差异正在逐渐消失，全球临床试验的差异很小。

       但是，还存在一些在特定国家进行临床试验必须遵守的具体法律法规。因此，申办方一定要非常熟悉一个国家的具体规定和注册法律。他们还必须了解不同国家的临床试验时间表有着很大不同，护理标准也因国家而异。有些法律是关于如何进出口临床研究药品的。还有些法律关于如何处理临床样本和标本，以及进出口。每个国家都有不同之处，甚至在欧盟（EU）内部也存在一些差异。

       最近还有另一个需要考虑的因素，那就是欧盟采用通用数据保护法规（GDPR），该法规在全球范围尽力保护欧洲的个人数据。它需要另一层级的文件批准。它不仅在欧洲地理范围内有效，如果有人与欧洲数据进行交互或使用这些数据做任何事情，都需要文件证明遵守GDPR规则。

       还有另外两个因素也需要注意。尽管报价通常是其中之一，但我最常看到客户的关注点还是“时间”。 临床试验在每个国家获得监管部门和伦理委员会批准和启动所需的时间上都有所不同，因此可能通常比美国需要等待更长时间，但这个等待通常是值得的。中国和东欧国家的患者基数很大，因此临床研究的质量非常好。

       药明康德：您能为我们介绍下适应性临床设计（adaptive trial design）吗？这是近几年的一个热点。它能怎样减少临床试验的失败？

       John Farinacci先生：适应性设计有助于找到响应良好的治疗组，减少响应水平较差的治疗，因此能提高临床试验的效率和准确性。这些都是在开发和统计计划的过程中仔细计划好的，因此永远不会破坏研究结果的统计有效性。

       适应性试验设计可以用来减少研究失败量吗？倒不如说它可以更早发现“失败”的端倪。它不会减少产品失败的次数，而是在试验过程的早期阶段就排除了它们。所以使用适应性试验设计仍会产生失败研究，但它应该能够减少临床最终阶段发生失败的次数。

       现在有许多不同类型的适应性试验设计。一个最常见的设计就是样本大小的重新估计，这是不言自明的。另一个试验设计有一个非常有趣的名字，叫做“要么'选择赢家'，要么'放弃输家'”设计，通常用于剂量选择。它用于将2b期研究与3期相结合。其中2b期研究通常帮助确定或选择最佳治疗剂量。而99％的3期研究是一项确证研究。这两项研究一同开始注册，但在研究早期，就能够确定该2b期研究中的最佳响应组。随后你只需要选择该组来继续进行后续的3期试验。因此，2b阶段研究甚至不需要完全进行到底，而是根据试验的具体情况进行一到两年的时间，然后分析结果并推进3期试验。换句话说，这两项研究可以联合进行。另外，适应性试验过程中也可以纳入生物标志物，检测生物标志物是否可以预测临床试验结果，如果可以，就只选择具有感兴趣的生物标志物的患者继续试验。

       药明康德：在您看来，患者在临床试验设计中应扮演什么角色？

       John Farinacci先生：如果你看过一些关于研究的指标，你会发现一些真正引人注目的事情，其中有3点确实跟患者有关。

       一是80％的临床试验未能达到入组时间表。二是50％的临床试验中心只注册了一名患者或者甚至没有患者。在行业内部有一个经验性的规则，就是当我们决定要使用的试验中心的数量时，按照过往的规律，80％的患者来自20％的临床试验中心。

       最后一个是大约5％到7％的可用患者将会参与1期临床试验，我认为这是非常有说服力的，并且这将成为未来寻找、吸引更多患者参与试验的解决方案的驱动因素。很明显，如果让患者进入临床试验是一个限速步骤，我们必须弄清楚如何让患者成为解决方案的一部分并使其发挥作用。

       之前曾有一项针对患者的调查，结果最先显示的就是患者在考虑加入临床试验的时候，研究流程的简化是最重要的。第二点则是出于对回访频率的考量，患者比较关注抽血和往来交通的次数。调查小组还考虑了这样的问题：“有没有办法合并移动设备，手机和iPad呢？”我们怎样才能从患者那里获得适当的数据，而无需给他们增添交通的负担？

       最后，参与临床试验的患者希望被研究者考虑在内，并了解他们参与的研究结果。而生物医药行业对此并不十分擅长。已经有证据表明，当参与研究的患者了解临床试验结果时，这部分患者重复参与后续试验的发生率更高。

       因此，从我的角度来看，从医学的角度来讲患者是否该被允许完全驱动临床试验，是有争议的，但是，我相信我们需要开始关注患者的观点，让他们成为我们团队的合作伙伴和成员，一同参与临床试验的设计并分享试验结果。