（图片来源于参考1）

      2019年2月19日，Intercept公司研发的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药Ocaliva在一项III期试验中达到主要终点；正当人们为Ocaliva的成功感到高兴时，2月21日，Intercept的股价遭遇接连下滑，投资者产生动摇，其主要原因是Ocaliva不容忽视的副作用以及NASH市场的不确定性，作为第一个吃"螃蟹"的人并不顺利。

       NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，可导致晚期肝 脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生，目前尚无获批疗法治疗NASH。据估计，美国大约有3000万NASH患者，NASH市场至少达到350亿美元。

       2019年2月19日，Intercept公司宣布，其NASH新药Ocaliva（奥贝胆酸，Obeticholic Acid）III期试验REGENERATE达到主要终点，与安慰剂相比，高剂量Ocaliva（25 mg）可显著改善患者肝 脏纤维化（23.1% vs 11.9%）。

       III期试验REGENERATE数据（图片来源于参考2）

       Intercept预计在2019年下半年向FDA和EMA递交新药上市申请，Ocaliva或将成为首款治疗NASH的药物。2019年2月19日，Intercept股价上涨到每股132美元。然而，2019年2月20日，Intercept股价便出现阶梯性下滑。

       究其原因，Intercept股价下滑主要是Ocaliva副作用严重的结果。2月19日，SVB Leerink对Ocaliva的评价为"表现平平"。再者，2月21日，另外一家投资银行更是对Ocaliva的副作用充满顾虑，认为III期临床试验REGENERATE"表现不佳"。

       III期临床试验REGENERATE中，51%的接受25mg/日Ocaliva治疗的NASH患者报告了搔痒副作用（具有剂量依赖性，安慰剂组为19%），并且25mg Ocaliva组3%的患者出现肝胆事件，这有可能使Ocaliva加上黑框警告。

       "Ocaliva尽管在临床试验中获得成功，但由于其伴随着搔痒和脂肪增加的副作用以及较低的疗效，Ocaliva的顺利上市销售还存在挑战。"来自SVB Leerink的Pasha Sarraf在2月21日提到。

       Intercept也意识到Ocaliva的副作用会成为影响其销售额的阻碍，其计划与FDA就Ocaliva剂量进行讨论，以缓和搔痒副作用，近期其股价的下滑证实了Intercept的担忧。

       Ocaliva是目前唯一一个被FDA授予治疗伴有肝纤维化NASH的突破性疗法，并且极大可能成为首款进入NASH市场的新药。作为第一个吃"螃蟹"的公司，虽然NASH市场容量超过350亿美元，但Ocaliva表现平平的疗效及较高的副作用发生机率，使得投资者不得不担忧Ocaliva上市后患者对其的接受度。

       外界的竞争也将影响Ocaliva未来的销售额，众多NASH新药研发公司中，有3家公司可以对Intercept产生竞争压力，分别为Gilead（Selonsertib）、Genfit（Elafibranor）和Allergan（Cenicriviroc），其在研新药均处于III期临床阶段。2019年2月12日，Gilead研发的ASK1抑制剂Selonsertib的一项III期临床试验STELLAR-4错失主要终点，其只能期待另一项III期研发STELLAR-3获得优秀数据，如果一切顺利Selonsertib可能在2020年获批上市。Elafibranor和Cenicriviroc的III期临床数据分别在2019年年未和2020年9月宣布。

       表1 主要NASH新药的III期临床研究

       参考来源：

       1. Intercept stock drop reflects the high bar set for NASH drugs；

       2. Intercept Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 REGENERATE Study of Obeticholic Acid in Patients with Liver Fibrosis Due to NASH；

       3. At JPM, the NASH flood gates start to crack。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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