2019年1月，FDA药品审批与研究中心（CDER）发布了年度报告《创新推进健康：2018年新药审批报告》（以下简称《报告》）。《报告》指出，2018年是创新、进步的又一个强劲的年份，在这一年中，FDA共批准了59种新药，7种生物类似药。这些药物涵盖了罕见疾病、传染性疾病、神经类疾病、心肺和循环系统类疾病、女性健康相关疾病以及癌症和血液疾病。为有需求的患者带来安全、有效的创新疗法，这是FDA批准的宗旨。

       2009-2018年FDA批准新药数量（图片来自FDA官网）

       备受FDA关注的肿瘤药物

       肿瘤，由于其种类众多、致病原因不一、复发率高，长久以来被认为是无法治愈的疾病。且肿瘤药物大多副作用大，对不同个体的疗效差异也大。近年来，FDA 对肿瘤药物的批准呈稳步上升趋势。在2018年FDA发布的《报告》中，动脉新医药（微信号：biobeat1）发现，FDA批准的肿瘤新药有16种，占比27.12%；

       此外，FDA批准了19个首创新药，其中肿瘤新药有4种，占比21%；批准罕见病药物34种，其中肿瘤药物有13种，占比38.2%；获突破性疗法认定药物14种，其中肿瘤药物有4种，占比28.5%；获快速通道药物24种，其中肿瘤药物有6种，占比25%；获优先审评药物43种，其中肿瘤药物有13种，占比30.2%；获加速审评药物4种，其中肿瘤药物3种，占比75%。

       肿瘤药物获FDA相关认定占比图

       从这些数据我们看出，获得众多FDA相关认定的肿瘤药物显然是FDA关注的重点所在。且《报告》中还重点介绍了今年生物类似物的审批情况，随着生物制品专利和专营权在美国到期，FDA将预期收到更多的生物类似药申请。在2018年，FDA批准的肿瘤生物类似药有3种，占比42.86%，这另一方面体现了FDA对肿瘤药物的关注。因此，动脉新医药（微信号：biobeat1）收集整理了这19种肿瘤药物的信息特点，旨在从2018年FDA的审批中，探索上市肿瘤药物的特点和规律。

       在批准的16种肿瘤新药中，我们发现了两项值得注意的批准：

       1、FDA批准了基于新型终点MFS（无转移生存期终点）的第一个药Erleada。

       2、FDA批准了第二个基于肿瘤特征，而不是其体内起源部位的“广谱”肿瘤药物Vitrakvi。

       Erleada的获批是使用新型终点加速重要治疗药物进入市场的一个例子。而继Keytruda获批之后，FDA再次批准了基于肿瘤特征，而不是其体内起源位部位的肿瘤药物Vitrakvi。基于这两项批准的新型终点或药物特征是否能应用于国内的创新药审评，还有待考察。

       2018年FDA批准的肿瘤新药

       Asparlas（培戈卡门冬酶-MKNL），一种长效天冬酰胺特异性酶，L-天冬酰胺是某些肿瘤细胞（包括白血病细胞）赖以生存和繁殖的一种必需氨基酸，通过水解耗竭血浆中的L-天冬酰胺，最终使肿瘤细胞的生长和增殖受到抑制，从而选择性地杀伤白血病细胞，导致细胞死亡。但正常组织细胞自身具有合成L-天冬酰胺的能力，因此不会受到药物影响。

       Braftovi（恩考芬尼），一种激酶抑制剂，抑制表达BRAFV600 E、D和K基因突变的肿瘤细胞系的体外生长。与Birimetinib联合用于治疗患有BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑素瘤患者，该口服联合疗法已获FDA批准。

       Copiktra（度维礼司），该药物是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的口服抑制剂，也是首个获批的PI3K-delta和PI3K-gamma双重抑制剂。FDA批准其用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，还授权Copiktra（duvelisib）加速审批用于在经过至少两次治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。

       Daurismo（格拉德吉），目前第一种、也是唯一获得FDA批准治疗AML（急性髓性白血病）患者的Hedgehog信号通路抑制剂。该药物可与低剂量阿糖胞苷（LDAC）化疗联用，治疗新确诊的75岁及以上、或由于合并症而无法使用高强度诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者。

       Elzonris，FDA已批准其用于治疗BPDCN（浆细胞样树突状细胞肿瘤患者），BPDCN是一种侵袭性强的罕见骨髓和血液疾病。Elzonris通过靶向IL-3Rα（CD123）——一种在BPDCN细胞和多种其它血癌细胞上高度表达的蛋白，抑制蛋白合成，从而引发靶标细胞的细胞凋亡。在此批准之前，没有FDA批准的治疗药物。

       Erleada（阿帕他胺），第二代高选择性雄激素受体（AR）拮抗剂，与雄激素受体的亲和力是第一代AR拮抗剂的5倍以上，用于非转移性前列腺癌患者的治疗。该药物是首个凭借MFS（无转移生存期）的临床终点获批上市的肿瘤新药。所谓MFS，是指从非转移性肿瘤患者从开始治疗到肿瘤细胞转移至身体其他器官或死亡的时间。

       Libtayo，该药物通过阻断细胞通路PD-1（在人体免疫细胞及某些癌细胞发现的蛋白质），帮助人体免疫系统识别、消除癌细胞。FDA已批准其用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC患者。这些患者不适合治愈性手术或治疗性放射治疗。这是FDA首次批准用于晚期CSCC的药物。

       Lorbrena（洛拉替尼），一种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），用于治疗患有ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的肺癌患者，具体为：（1）接受第一代ALK抑制剂Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情有进展的患者；（2）接受第二代ALK抑制剂Alectinib（Alecensa，诺华制药）或Certinib（Zykadia，罗氏制药）一线治疗转移性疾病后病情有进展的患者。Lorlatinib为克服先前批准的TKI药物的耐药性提供了新选择。

       Lumoxiti （帕西妥莫单抗），一种靶向CD22的细胞毒素，也是用于毛细胞白血病患者的首个药物，用于治疗患有复发性或难治性毛细胞性白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的、生长缓慢的血液癌症。FDA 为这款药物的上市申请授予了快速通道审评、孤儿药认定、优先审评资格。

       Lutathera（奥索瑞肽镥），一种Lu-177标记的生长抑素类似物，属于新兴的肽受体放射性核素疗法（PRRT）的一种，通过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用。该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上，在与受体结合之后，药物进入细胞，释放辐射来损伤肿瘤细胞。该药物用于治疗一种称为胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETS) 的影响胰 腺或胃肠道的癌症。这是首次批准放射性药物、或称为放射药物用于治疗GEP-NETS。在美国和欧盟，Lutathera均被授予孤儿药地位。

       Mektovi(贝美替尼），该药物是口服和选择性的 MEK1/2 抑制剂，与Encorafenib联合用于患有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者已获FDA批准。

       Talzenna（甲苯磺他拉唑帕利），该药物是辉瑞公司研发的PARP抑制剂。这是迄今为止，FDA批准的第4款PARP抑制剂，通过阻断PARP酶的活性，并将PARP酶束缚在DNA损伤位点，导致肿瘤细胞的死亡。FDA批准其用于治疗携带生殖系BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

       Tibsovo（艾伏尼布），该药物是一款同类首创的、具有选择性的、针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂，已获FDA批准用于治疗有特定“IDH1”基因突变的、患有复发或难治性急性髓性白血病（AML）的成人患者。

       Xospata（富马酸吉瑞替尼），FDA批准的针对“FLT3”突变的、用于复发性或难治性AML的首个也是唯一一个FLT3靶向制剂。此前，FDA已授予Xospata孤儿药资格和快速通道资格。

       Vitrakvi （拉罗替尼），一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶（TRKs）抑制剂，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），阻断TRK融合进而促进肿瘤生长的信号通路。FDA已批准其用于携带NTRK基因融合的、患有局部晚期或转移性实体瘤患者。这是FDA首次批准基于常见生物标志物的癌症治疗，而不是肿瘤起源的身体部位。Vitrakvi是第二个FDA批准的基于肿瘤特征，而不是其体内起源部位的治疗癌症的药物。第一个此类肿瘤药物是2017年FDA批准的治疗具有微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的的肿瘤患者药物Keytruda（帕博丽珠单抗）。

       Vizimpro（达克替尼），该药物是辉瑞研发的一种口服、每日一次、不可逆、泛-人类表皮生长因子受体（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于表皮生长因子受体（EGFR）第19号外显子缺失、或者21号外显子L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

       2018年FDA批准的肿瘤生物类似药

       Azedra（碘[131I]苄胍），用于治疗已扩散到原始肿瘤部位以外、需要进行全身抗癌治疗且无法通过手术切除的罕见肾上腺肿瘤——嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。获批的治疗年龄为12岁及以上的成人和青少年，这是FDA批准的第一种用于此适应症的药物。此前，FDA授予了该药物快速审评通道、突破性疗法、优先审查和孤儿药认定。

       Truxima（利妥昔单抗-ABBS），该药物是利妥昔单抗（Rituxan）的第一个生物类似药，用于治疗成人CD20阳性、B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

       Herzuma（曲妥珠单抗-PKRB），即曲妥珠单抗（Trastuzumab）生物仿制药，是Celltrion和梯瓦（TEVA）在美国获批的第二款生物仿制药，用于辅助治疗HER2过表达淋巴结阳性或淋巴结阴性（ER/PR阴性或具有一个高危特征）乳腺癌，以及一线或多线治疗HER2过表达转移性乳腺癌。FDA在2017年批准了第一个曲妥珠单抗生物仿制药Ogivri ( trastuzumab-dkst )。

       基于这19项肿瘤药物批准，我们发现以下的特点：

       1、美国辉瑞可谓是2018年新药获批上市的最大赢家，有4种新药获批上市。分别为Daurismo（白血病药物）、Lorbrena（非小细胞肺癌药物）、Talzenna（乳腺癌药物）、Vizimpro（转移性非小细胞肺癌药物）。继辉瑞2018年的“重磅炸 弹”药物，乳腺癌新药Ibrance（2018年销售额41.18亿美元）、肾细胞癌药物（2018年销售额10.49亿美元）之后，2018年获批的4种新药能否在2019年带来新的业绩增长点，仍值得我们关注。

       2、除2016年FDA仅通过了3种肿瘤新药之外，从2014年起FDA通过肿瘤新药数量呈稳步上升趋势；2018年FDA通过的16种肿瘤新药中，治疗实体瘤新药有9种，占比56.25%，非实体瘤药物7种，占比43.75%，基本持平；2014年-2018年FDA通过的肿瘤药物分类占比图显示，近年来FDA对肿瘤药物的审批越来越关注非实体瘤领域。

       3、获批的16种肿瘤新药中，有13种同时获孤儿药和罕见病药物认定、4种为首创新药（First-in-class）、6种获快速通道认定、4种获优先审评通道认定、3种获加速审评以及4种获突破性疗法认定。此外，获批的肿瘤新药全部都具有biomarker（生物标志物）。

       4、基于单臂试验获批的肿瘤新药有6种，占FDA批准肿瘤药物（包括新药16种和生物类似药3种）比例为31.6%；基于临床Ⅱ期获批的有7种，占比36.8%；基于临床Ⅲ期获批的有8种，占比42.1%；基于临床Ⅰ期获批的有1种，占比5.3%；基于新型终点MFS获批的新药1种，占比5.3%；基于等效临床表现评价获批的生物类似药有两种，占比10.6%。

       从2018年FDA对肿瘤药物的批准情况我们可以看出，FDA关注肿瘤药物的审评，除了注重药物的安全性和有效性，也注重通过开发更高效、更具创新性的方法来评估药物。为推动创新肿瘤药物加速上市，FDA将整体采用加快开发和审评的方法。比如，2018年获批的16种肿瘤新药中，至少有1种加快批准方法的药物有13种；FDA基于新型终点MFS批准了强生的前列腺癌药物阿帕他胺（Erleada），事实上，该项批准是基于Ⅲ期临床试验，未来新型终点能否应用于其他药物的快速审批，仍值得我们深究。

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