癌症是一种会让人感到焦虑、恐惧的疾病。因此，很多患者会经历长期的压力和抑郁。

       啮齿类动物和人类研究表明，压力会加剧癌症的进展，但背后的原因仍不清楚。

       1月28日，发表在Journal of Clinical Investigation[1]上的一项研究中，来自大连医科大学等机构的科学家们证实，应激激素肾上腺素会引发一系列有利于乳腺癌生长和扩散的生化反应。

       为了获得这一发现，研究人员将小鼠放在限制它们活动的小笼子里以诱导慢性应激。所有的小鼠在接种人乳腺癌细胞或小鼠乳腺癌细胞前都经受了一周的压力。接种癌细胞后，小鼠被分成两组：1）对照组——小鼠被移到大笼子；2）压力组——小鼠继续在小笼子待30天。

       分析结果表明，压力组的小鼠表现出了与焦虑、抑郁相一致的行为变化。与对照组小鼠相比，它们的肿瘤更大、生长更快，癌症干细胞也更多。

       在证明了长期不断的压力以及情绪变化与乳腺癌干细胞生长增强之间的关联后，科学家们开始调查背后的潜在生化机制。

       先前有证据表明，经历持续压力的小鼠体内肾上腺素水平显著升高；此外，接受让肾上腺素受体ADRB2失活治疗的压力小鼠，肿瘤明显变小，癌症干细胞也减少了。

       该研究证实，一旦肾上腺素与它的两个受体之一ADRB2结合，就会提高乳酸脱氢酶的水平。正常情况下，这种酶在“打架或逃跑”（fight-or-flight）时迅速向肌肉提供能量，并产生副产物——乳酸。而癌细胞正需要乳酸来提供能量。在长期处于压力下的小鼠体内，如果乳酸脱氢酶数量过多，致癌基因就会被激活，癌细胞就会增殖。

       研究首次证明了慢性压力对癌症干细胞生长的影响，这是非常重要的一点发现。在抗癌过程中，如果这类细胞没有被“赶尽杀绝”，那么肿瘤可能就会“卷土重来”甚至转移。

       为了评估这些在小鼠研究中获得的发现的临床意义，科学家们调查了83名乳腺癌患者血液中的肾上腺素。分析结果表明，与相邻的非癌组织相比，肾上腺素水平高的患者被活检的乳腺癌组织中也具有高水平的乳酸脱氢酶。

       图片来源：Journal of Clinical Investigation

       重要的是，与小鼠研究实验结果一致，相较血清肾上腺素水平低的患者，血清肾上腺素水平高的患者的总生存率和无病生存率明显更低（上图）。

       接下来，研究小组想要筛选出能够显著逆转慢性压力造成的肿瘤进展的有效药物。包括维生素C在内的多种药物被证实能够抑制乳酸脱氢酶的产生。当将维生素C注射到承受着压力的小鼠体内后，肿瘤也缩小了。

       “综合来看，这些发现表明，维生素C可能是一种新的有效用于治疗经受长期压力的癌症患者的药物。”领导该研究的刘强（Quentin Liu）教授总结道。

       维生素C（Vitamin C）是人体的必需营养素，主要来源于新鲜的蔬菜和水果。

       自上世纪70年代以来，科学家们就对“用高剂量维生素C治疗癌症”充满期待。尽管存在争议，但近年来，越来越多的积极研究结果“浮出水面”。举例来说：

       2015年12月的一篇Science论文称，维生素C可通过靶向GAPDH选择性杀伤KRAS和BRAF突变的结直肠癌细胞[2]。

       2016年8月，发表在PNAS上的一项成果表明，当用药物地西他滨治疗骨髓发育不良综合征、急性髓系白血病时，额外补充维生素C能够有效增强药物抑制癌细胞扩增和引发癌细胞自杀的能力[3]。

       2017年8月，一篇Cell[4]论文证实，维生素C可能能阻止白血病干细胞的增殖，从而阻止某些形式的血癌的发展。同月，发表在Nature[5]上的一项成果称，干细胞吸收高水平的维生素C后，维生素C能够调节其功能，抑制白血病的发展。

       2018年1月，我国研究者在npj Precision Oncology[6]上发表的论文表明，维生素C可优先杀死肝癌的肿瘤干细胞并改善患者预后。

       除上述成果外，科学家们在给药方式、安全性等方面也获得了重要发现。

       大量研究显示，静脉注射维生素C——绕过正常的肠道代谢和排泄途径——产生的血药浓度比口服给药产生的浓度要高100-500倍。而血液中这种“超高的浓度”正是维生素C发挥攻击癌细胞能力的关键。

       更重要的是，来自爱荷华大学的科学家们证实了用高剂量维生素C抗癌的安全性[7]。临床试验表明，作为一种有望改善标准癌症治疗疗效的潜在策略，定期向脑癌和肺癌患者注入800-1000倍的维生素C每日推荐剂量被证明是安全的。

       肿瘤组织中氧化还原活性铁分子（异常线粒体代谢的副产物）的水平异常高，它们会与维生素C反应，生成过氧化氢以及衍生自过氧化氢的自由基。这些自由基被认为会选择性地导致癌细胞DNA损伤，从而引起癌细胞死亡以及癌细胞对放疗和化疗的敏感性增加。

       不过，该研究的共同通讯作者Bryan Allen强调，尽管安全性结果喜人，但在完成II期临床试验之前，还不能确定是否补充高剂量的维生素C能够改善癌症治疗响应。

       的确，维生素C能否登上“抗癌神坛”还需要进一步临床试验数据的验证，在监管机构正式批准其用作抗癌治疗之前，我们应谨慎对待这些研究成果。

       相关论文：

       [1]Bai Cui et al. Stress-inducedepinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancerstem-like cells. Journal of Clinical Investigation(2019).

       [2]Jihye Yun etal. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutantcolorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science(2015).

       [3]Minmin Liu et al. Vitamin Cincreases viral mimicry induced by 5-aza-2′-deoxycytidine. PNAS(2016).

       [4]LuisaCimmino et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal andLeukemia Progression. Cell(2017).

       [5]Michalis Agathocleous et al.Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis.Nature(2017).

       [6]Hongwei Lv et al. VitaminC preferentially kills cancer stem cells in hepatocellular carcinoma via SVCT-2.npj Precision Oncology(2018).

       [7]JoshuaD. Schoenfeld et al.O2* - and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causesthe Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells toPharmacological Ascorbate. Cancer Cell(2017).

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