2019年，来自MNC的诸多重磅产品纷纷面临着专利悬崖的巨大挑战。仿制药、生物类似药的挑战之势已逐渐清晰，而即便在专利期内也可能面临着的降价压力则更是让诸多原研厂家如鲠在喉。一句话，持续已久的好日子，或许真的到头了。

       随着重磅产品即将面临专利悬崖，全球制药巨头们无疑将迎来一段艰难的时期。虽然他们一直以来尽最大努力地与重磅原研药的专利到期和仿制药对市场份额的挤压做斗争，但对于许多原研药来说，过去的辉煌有可能在2019年发生很大转变。

       辉瑞的乐瑞卡、GSK的Advair、罗氏的美罗华、吉利德的Harvoni 和许多其他全球畅销药都很有可能在今年面临新的来自仿制药的挑战。每家公司都在尝试新的路径以抵御专利悬崖带来的沉重经济损失。

       FiercePharma于近日发布了一份2019年可能面临专利挑战风险的十大药物清单，在接下来的一年，他们都将如何应对专利悬崖带来的挑战？

       1、美罗华

       公司： 罗氏

       2018年美国销售额：42.9亿美元

       适应证： 血癌，类风湿性关节炎

       预测挑战期：2019年下半年

       罗氏的三驾马车，同时受到了威胁。

       2月25日晚间，国家药品监督管理局对外发布首个国产生物类似药获批上市的公告。复宏汉霖旗下利妥昔单抗在2月22日获得上市批文。

       这是我国首个生物类似药，罗氏的美罗华在中国第一次遇到竞争对手。

       而在欧洲，美罗华已经受到生物类似物的竞争。早在2017年初，欧洲就批准了首个利妥昔单抗生物仿制药。根据罗氏财报，去年美罗华在欧洲的销售额已经大幅下降，降幅达到47%。

       在美国，该药2018年在美国实现销售额42.9亿美元，小幅增长4%。但是生物类似物的竞争风暴，也将从欧洲刮到中国、美国。

       2018年11月底，由梯瓦与Celltrion开发的生物仿制药Truxima获得美国FDA批准成为美国市场首个利妥昔单抗生物仿制药，该药预期将在2019年年中上市，在美国市场，罗氏再遭生物类似药狙击。

       无论在美国还是中国，盯上利妥昔单抗市场的不止一家。在中国，目前利妥昔单抗类似药申报企业已有十几家，除了复宏汉霖，另有信达生物、神州细胞工程、喜康生物、海正药业4家公司的产品进入临床Ⅲ期。美国市场上，安进、辉瑞等公司都有相应产品在研发。此外，在俄罗斯、印度等国，也已有相关生物类似药获批。

       2、乐瑞卡

       公司：辉瑞

       2018年美国销售额：35亿美元

       适应症：神经疼痛和纤维肌痛

       预测挑战期： 6月30日

       2018年，辉瑞以536亿美元营收继续占据全球药企榜首的位置，相比2017年增长了2%，全年净利润为111.5亿美元，与2017年相比下降48%。辉瑞表示，新上市药物，生物类似药和包括中国在内的新兴市场为其业绩的主要增长动力。

       而其一些知名老药，则受到了冲击。

       将于6月底到专利期的乐瑞卡，此前曾贡献了辉瑞近10%的销售额，其销售额从2015年的2.91亿美元，增长到2017年的53.09亿美元，上市以来一直保持着高增长状态。

       为了延长独占期，辉瑞早前就向美国FDA提交了每日一次的延长释放版Lyrica，用于治疗带状疱疹或糖尿病周围神经病变引起的疼痛。此外，也在致力于儿科独占性权利，将其专利保护期延长6个月。

       根据Evaluate提供的数据，自FDA首次批准该药物以来，该药物在美国的使用量已超过300亿美元。但专利到期后，或将给辉瑞造成数十亿美元的损失。

       面对乐瑞卡即将到期的市场独占期，辉瑞也在加紧抗肿瘤领域方面的发展，如2015年获批的乳腺癌治疗药物Ibrance，上市三年销售业绩增长迅猛，2017年销售额已超过31亿美元，2018年辉瑞的销售额保持正向增长也得益于该药物的大幅增长。

       3、赫赛汀

       公司：罗氏

       2018年美国销售额：29.08亿美元

       适应症：乳腺癌，胃癌等

       预测挑战期：2019年下半年

       罗氏在2019年受到威胁的药品不止利妥昔单抗一个，其单抗类药物赫赛汀、安维汀都将受到生物类似药的冲击。

       赫赛汀于1998年获得批准，已成为治疗HER2阳性乳腺癌的主要药物，去年该药在美国的使用量达29亿美元。该药将在6月18日度过一项关键专利保护期。

       目前，赫赛汀面临的竞争相比美罗华要小。根据罗氏财报显示，赫赛汀2018年全球销售额为69.29亿美元，同比增长1%。罗氏在财报中表示，增长动力主要来自美国和中国市场，而在欧洲和日本市场，由于生物类似药的竞争，赫赛汀的销售额同比下降16%。

       Celltrion，三星和Mylan等公司都在跟进赫赛汀的生物类似物。

       韩国三星Bioepis的Ontruzant近日获FDA批准，这是FDA批准的第三个赫赛汀类似物。Ontruzan在2017年11月已获得欧盟委员会批准，此后在越来越多的欧洲国家陆续上市。FDA于2017年12月接受Ontruzan的审批，由于在美国市场生物类似药上市阻力较大，Ontruzan直到今年1月18日才获得批准。

       预计今年下半年，在面临专利过期，同时中美这两个主要贡献区的生物类似药上市，赫赛汀销量的小幅增长趋势将去。

       目前，国内包括复星医药在内的不少药企都在布局相关生物类似物。

       4、安维汀

       公司：罗氏

       2018年美国销售额：29亿美元

       适应症：直肠癌，非鳞状非小细胞肺癌等

       预测挑战期：2019年下半年

       罗氏的最后一驾马车，安维汀所面临的状况，或许没有赫赛汀和美罗华那么紧迫。

       在美国，罗氏或许还可以拖慢安维汀生物类似药的上市进程。

       有分析师认为，对于法律纠纷缠身的安维汀，类似物可能在2020年前无法进入市场。安进手里的安维汀生物类似物将是该药的主要竞品，不过受法律纠纷案件影响，该药在2019年上市的可能性较小。

       但是，该药物在欧盟即将面临安进 / 艾尔健最近许可的生物类似药 Mvasi 的激烈竞争，Mvasi 是欧盟批准的首个贝伐单抗仿制版本药物。

       辉瑞，三星和Celltrion都在布局安维汀的生物类似药。而在中国，CDE近期正式受理了信达的仿制品的上市申请。

       包括安维汀在内，罗氏三款抗癌药或将在全球面临一场价格战。同时，罗氏近期也在通过并购在基因治疗领域延伸，寻找新的增长点。

       5、Epclusa和Harvoni

       公司：吉利德科学

       2018年美国销售额：17.36亿美元

       适应症：丙型肝炎

       预测挑战期：1月

       Epclusa和Harvoni是吉利德的丙肝药物，也被称作“吉三代”和“吉二代”。

       吉利德2018年实现收入221.27亿美元，下滑15.2%，与艾滋病产品实现12.4%的增长形成鲜明对比的是，丙肝药品占比和增速都不理想。吉三代实现收入19.66亿美元，下滑44%，吉二代实现收入12.22亿美元，下滑72%。

       两大丙肝神药Sovaldi和Harvoni在2014年凭借超强爆发力将吉利德推送至全球TOP10的顶级制药企业行列，但药价、竞品、医保支付、市场天花板的压力随之而来。

       从数据来看，Sovaldi和Harvoni在2014年为Gilead合计带来124.1亿美元的销售收入，2015年Sovaldi销售额腰斩缩水50亿美元，但Harvoni大爆发，两大神药再为Gilead带来191.4亿美元的收入。到了2016年，Harvoni和Sovaldi联合上演大衰退，收入回落到130亿，而2018年已衰退到30多亿美元，降幅十分明显。

       而在2019年，这种衰退形势恐难以改变。

       6、Sensipar

       公司：安进

       2018年美国销售额：14.3亿美元

       适应症：拟钙剂

       预测挑战期：2019年年中或之后

       安进Sensipar的专利期于2018年3月已经到期，但由于难仿制，目前其已上市的仿制药上还很少。但是FDA已经批准了几款Sensipar的仿制产品，后续这些仿制药上市后Sensipar很可能在某个阶段需要挑战全方位的仿制药冲击。

       面对冲击，安进对此已开始出手防御，比如对一些仿制药厂家提起专利诉讼，处理专利纠纷；另外安进还拥有Sensipar在2026年才到期的配方专利，为之后的市场战做准备。

       例如梯瓦在推出其仿制品之后股价大涨，但目前安进与梯瓦已经达成和解，梯瓦的仿制药在大概率不会在2021年之前上市。另有分析师指出，Sensipar的仿制药在2019年第四季度或之后推出上市的可能性为40%。

       而除了Sensipar，安进的Neulasta和Epogen也面临来自生物类似物的挑战，其销售占比最高的恩利的市场也受到很大威胁。

       7、Advair

       公司：GSK

       2018年美国销售额：14.2亿美元

       适应症：哮喘和慢性阻塞性肺病

       预测挑战期：2月

       今年2月，迈兰的Godot获得FDA批准上市，也意味着GSK的呼吸领域产品Advair迎来了新一波仿制药冲击。

       Advair虽然在2010年就已失去专利保护，但由于其Diskus吸入器技术难以复制，此前仿制药很多都遭遇了失败，该技术在2016年专利到期。Advair在2013年达到销售峰值，全球销售收入达52.7亿英镑，2018年Advair的销售额为24英镑。

       迈兰Godot上市后随即展开了价格战，其以Advair标价的30%推向市场。分析师指出，除去一些折扣因素，实际上Godot的价格比Advair便宜20%。而除了迈兰，诺华的仿制产品也有望在2020年推出。

       8、Restasis

       公司：艾尔建

       2018年美国销售额：12亿美元

       适应症：干眼症

       预测挑战期：3月31日以后

       2017年，艾尔建为了保护Restasis的专利略施一计，将Restasis专利转让给美国一个原住民部落圣瑞吉斯莫霍克部落，再通过该部落将专利重新独家授权艾尔建。这个打法彼时在行业引起热议。

       此前Restasis的仿制品预计2018年推出上市，但并未按预期推出。因此，艾尔建在2018年依然稳住了市场，创造了12亿美元的销售。

       不过最近又有风声透露，Restasis的仿制品将在3月底之后开始打入市场。据悉，梯瓦、迈兰、Amneal等公司都在对Restasis的市场虎视眈眈。

       9、Letairis

       公司：吉利德科学

       2018年美国销售额：9.43亿美元

       适应证：肺动脉高压

       预测挑战期：2019年第二季度

       吉利德首席财务官Robin Washington曾在2018年第四季度电话会议中预测，Letairis的仿制竞品将于2019年第二季度上市，但目前FDA还未批准其仿制药上市。

       Letairis一直是吉利德业绩的重要来源。为了对抗仿制药的冲击，吉利德于2018年公布了一项计划，即由自己来推出畅销产品Epclusa和Harvoni的仿制药来，以低价产品争取更多市场。

       而除了Letairis，Epclusa和Harvoni，吉利德的抗心绞痛药物Ranexa也逐渐失去了在市场的的优势地位，2018年该药在美国的销售达7.58亿美元。

       10、Suboxone film

       公司：Indivior

       2018年美国销售额：7.78亿美元

       适应症：阿 片类药物依赖

       预测挑战期：2019年2月

       Indivior公司2018年在美国市场的销售额是7.9亿元，从数值上可以看出，Indivior在美国市场的销售几乎都依靠Suboxone film。

       但Suboxone film的仿制品已经出现，Indivior一纸诉状将其仿制品制造商Dr. Reddy’s Laboratories告上法庭诉其侵权，但被驳回。

       Suboxone film的市场份额逐渐在被侵蚀，为此Indivior推出了应急计划，包括加速推进另一款阿 片戒断药Sublocade和治疗精神分裂症的新药Perseris的上市，裁员，以及推出Suboxone film的授权仿制药。

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