日前，美国食品和药物管理局（FDA）对辉瑞公司旗下免疫治疗药物tofacitinib（Xeljanz，及其缓释剂型Xeljanz XR）发布了红色警告。理由是有研究数据显示使用10mg高剂量tofacitinib（托法替布）进行治疗与肺部发生的血栓甚至死亡风险增加之间存在潜在联系。

       在安全警告中FDA指出，在2012年批准Xeljanz用于类风湿性关节炎（RA）治疗时所要求的上市后安全性研究，但该试验近日公布的早期数据表明，服用较高剂量的患者更容易患肺栓塞，也就是发生肺部血栓，后果可能是致命的或导致死亡。辉瑞公司已于上周决定将该试验中患者每天服用10mgXeljanz的剂量调整至每日两次5mg，但研究将继续进行。

       该安全性试验A3921133已经针对4400名年满50岁、服用过稳定剂量的免疫抑制剂甲氨蝶呤、且至少有一个心血管危险因素的RA患者，旨在评估RA患者服药后发生心血管事件、肿瘤和某些感染的风险。试验分为3组：治疗组1接受每天两次服用5mg剂量的Xeljanz；治疗组2接受每天两次服用10mg剂量的Xeljanz；对照组接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗。数据和安全监察委员会表示，与接受过TNF抑制剂治疗的患者相比，接受10mg剂量Xeljanz的患者在肺栓塞发生率方面具有显著的统计学和临床差异；而接受每日两次5mg剂量的Xeljanz风险-效益曲线相对平衡。

       Xeljanz是一种JAK抑制剂，可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，该信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

       Xeljanz于2012年首次被批准用于治疗对甲氨蝶呤药物反应不佳的RA成人患者。这类疾病患者的自身免疫系统会对自身进行攻击，导致疼痛、关节肿胀和功能丧失。Xeljanz的作用是降低免疫系统的活性。2017年，FDA批准该药第二种适应症，对甲氨蝶呤或其他类似药物[称为非生物疾病改善抗风湿药物（DMARDs）]反应不佳的银屑病关节炎患者，银屑病关节炎也是一种会引起关节疼痛和肿胀的疾病。2018年，该药物获得批准用于治疗溃疡性结肠炎，这是一种影响结肠的慢性炎症性肠病。该药物2018年销售额为17.74亿美元。

       FDA通知医疗保健专业人员应遵循Xeljanz获批的具体处方信息，明确该药物10mg剂量未被批准用于类风湿性关节炎患者；但该剂量在溃疡性结肠炎患者中可以使用。与此同时，FDA警告称，患者不应在未事先与其医疗保健专业人员交谈的情况下停止或改变Xeljanz的服用剂量，因为这样做可能会使病情恶化。服用Xeljanz的患者如果出现肺部血栓症状或其他异常症状，如突然呼吸急促或呼吸困难、背部疼痛或疼痛、咳血、出汗过多、皮肤湿冷或发蓝，应立即就医。FDA药物评估和研究中心Janet Woodcock在一份声明中表示，“最新的安全警示强调了对药物上市后出现安全问题进行监控和解决的重要性，考虑到Xeljanz目前安全问题的严重性，我们现在正在与相关机构进行沟通，以确保患者了解Xeljanz用于其批准适应证的益处还是大于安全性风险。”

       需要注意的是，辉瑞Xeljanz并不是同类JAK抑制剂中唯一遇到剂量相关安全问题的药物。在研究数据提示严重血栓风险后，礼来Olumiant只有低剂量的标签获得了FDA批准，同时FDA还要求Olumiant在说明书中提出黑框警告等内容，明确告知服用药物的潜在风险。拒绝高剂量的理由是需要更多数据以明确该药物治疗的安全问题。

       安全监测委员会提出的关于高剂量Xeljanz的担忧也引发了公众对其他JAK抑制剂潜在安全性的质疑。FDA目前正在对多款JAK抑制剂进行审查，包括艾伯维upadacitinib和吉利德filgotinib。Upadacitinib临床3期数据显示，该药物治疗可能导致出血性中风死亡和肺栓塞，然而艾伯维认为可能的原因是患者预先存在的心血管危险因素。”FDA将优先审查upadacitinib用于治疗成人中重度类风湿性关节炎患者的新药申请，预计将在2019年第三季度作出监管决定。分析人士表示，与Galapagos合作的吉利德可能更具有药品安全方面的优势，到目前为止，filgotinib尚未在其试验中出现严重的血栓风险。

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