随着气温回升，医药行业的春天似乎也来了。近日，恒瑞的PARP抑制剂氟唑帕利挺进Ⅲ期临床，用于治疗复发性卵巢癌。氟唑帕利之前为豪森所有，现在由恒瑞申请临床，该药所有权现应该属于恒瑞。

       （资料来源于"药物临床试验登记与信息公示平台"）

       十大热门靶点之一

       PARP目前是全球制药领域十大热门靶点之一。

       PARP全称是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌症疗法，也是第一种成功利用合成致死（Synthetic Lethality，SL）概念获得批准在临床使用的抗癌药物，其作用机制为：

       当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因/蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。PARP1的作用是通过与DNA损伤位点相结合（大多为单链DNA断裂）并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用，PARP1能够募集其它DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落。被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。这时候，细胞通常会激发称为同源重复修复（Homologous Recombination Repair，HRR）的修复方法来修复这个错误。BRCA1、BRCA2和其它称为"类BRCA"（BRCAness）的蛋白在HRR中起到重要作用，当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时，细胞运用的其它DNA修复方法通常会引入大规模的基因组重组，从而导致细胞死亡。

       PARP的作用机制

       （图片来源于《科学》）

       虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA1/2种系基因突变，但是由于其它原因导致HRR缺陷，这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感，因此PARP抑制剂的应用范围相对来说比较广。

       全球共有4款PARP抑制剂上市

       目前全球共有4款PARP抑制剂上市，分别是奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利以及拉唑帕利，其中只有奥拉帕利在中国上市。

       （资料来源于FDA、EMA、NMPA）

       可以看出，这几款PARP抑制剂的适应症集中在卵巢癌和乳腺癌这两个领域，并且都采取"曲线救国"的方法，先以四线或三线上市，再逐步向二线和一线拓展。

       市场规模在10亿美元左右

       目前全球PARP抑制剂市场规模大约为10亿美元。从下图可以看出，PARP抑制剂前几年不温不火，直到Lynparza在2018年出现了极其显著的放量。Lynparza获批的适应症是卵巢癌、乳腺癌，就在前几天还传来了可以延缓胰 腺癌患者疾病进展和死亡风险的好消息。

       （数据来源于各公司年报）

       还有几款挺进临床Ⅲ期，国内巨头抢坐"第二把交椅"

       除了已上市的4款PARP抑制剂外，还有几款已经挺进Ⅲ期，分别是艾伯维的Veliparib、百济神州的BG290、恒瑞的氟唑帕利。

       其中，百济神州的BG290相继开展了胃癌、乳腺癌以及卵巢癌的Ⅲ期；而艾伯维不走寻常路，并未在卵巢癌和乳腺癌这两个适应症中厮杀，选择在NSCLC中突破，Veliparib有望成为全球第一个用于NSCLC的PARP抑制剂；此外，再鼎医药除了卵巢癌外，也在国内开展了小细胞肺癌的Ⅲ期临床，阿斯利康在中国开展了乳腺癌的Ⅲ期临床。

       未来到底谁能坐上国内PARP抑制剂的"第二把交椅"，我们拭目以待。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。

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