2019年03月20日，默克集团（Merck KGaA）和辉瑞联合宣布双方将终止3期JAVELIN Ovarian PARP 100临床项目的开发，自此PD-L1单抗Bavencio® (avelumab) 在卵巢癌适应症布局的3项重要3期临床试验全部失败，Bavencio在卵巢癌适应症上做了艰难的探索。

       Bavencio® (avelumab) 是默克集团十分倚重的一个重要资产，2014年[1]辉瑞更是8.5亿美元首付款，20亿美元里程碑金与默克集团达成合作，双方联合开发Bavencio。如今，产品适应症拓展节节败退，这让Bavencio黯然失色。

       本文关注Bavencio® 和"升级版Bavencio"，简要概述目前的开发进展，并说明这两款产品未来值得关注的几个点。

       一．Bavencio：2019年将收获肾细胞癌一线疗法

       2017年03月23日，Bavencio® (avelumab)首次在美国获批，截至目前，该产品已上市的2个适应症分别为默克而细胞癌、尿路上皮癌，除此外，多个适应症处于临床开发阶段：

       1. 值得期待：肾细胞癌一线疗法

       2019年02月11日，Bavencio® (avelumab) 已向FDA递交一项sBLA申请，适应症为肾细胞癌一线疗法，注册临床试验为JAVELIN Renal 101（NCT02684006），这是Bavencio一个重要开发进展，该适应症预计2019年06月获批。

       2. 肺癌

       目前，Bavencio® (avelumab)有2项临床试验处于3期临床，以评估avelumab在非小细胞肺癌患者中的临床收益，但是适应症开发并不顺利，JAVELIN Lung 200 已经失败。JAVELIN Lung 100（NCT02576574）仍在进行中，仍是值得期待；

       3 卵巢癌

       目前，Bavencio® (avelumab)有3项临床试验处于3期临床，截至目前，该适应症开展的3项临床试验相继终止或失败，Bavencio将会放弃卵巢癌适应症开发；

       4. 其他适应症

       除以上适应症外，Bavencio® (avelumab)仍在开发胃癌、头颈癌、尿路上皮癌、血液瘤DLBCL适应症。这其中，胃癌三线治疗3期临床JAVELIN Gastric 300（NCT02625623）失败，但是有两项3期临床试验进展尤其值得期待，分别是：胃癌/胃食管交界癌，一线治疗JAVELIN Gastric 100（NCT02625610）；尿路上皮癌，一线治疗，JAVELIN Bladder 100（NCT02603432）。

       除此外，Bavencio® (avelumab)仍在不断探索其他联合疗法的临床潜力，如联合疫苗、IDO1抑制剂、TLR9激动剂等，但由于均处于临床早期，仍有很大的不确定性。

       Bavencio® (avelumab)失败的几项临床试验汇总：

       二．"升级版Bavencio"：2项头对头临床值得期待

       由于Bavencio开发节节败退，默克集团必须另谋出路，开发出了"升级版Bavencio"，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），同时，葛兰素史克与默克集团达成合作。

       bintrafusp alfa是一款双功能融合蛋白，PD-L1 单克隆抗体avelumab的C端融合TGFβ type II receptor（TGFR-2）胞外区，avelumab和TGFR-2通过一个柔性linker连接。TGFβ（transforming growth factor β）有3个亚型，生理状态下，TGF-β维持自身正常免疫耐受。肿瘤微环境中，其高表达能够加速肿瘤进展和免疫逃逸。

       因此，基于合理的理论基础，bintrafusp alfa同时阻断PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信号通路，有望进一步提升Bavencio的抗肿瘤活性。

       笔者统计显示，bintrafusp alfa有6项重要临床试验， 2项为1期临床，其他为2期临床，详细见下表：

       bintrafusp alfa相关临床试验信息：

       参考来源：clinical trials

Bavencio® 和 “升级版Bavencio” 仍旧值得期待的几件事

       bintrafusp alfa临床试验布局能够看出：

       1. 2项1期临床中，入组实体瘤患者，胃癌、肺癌、食管癌等初步临床结果已在EMSO公布，进展积极；

       2. 多项2期临床中，bintrafusp alfa集中在NSCLC和胆道癌；

       3. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab，在4期NSCLC一线治疗的头对头，该临床已启动招募，这是升级版Bavencio非常期待的一个临床；

       4. bintrafusp alfa vs Durvalumab，在3期NSCLC头对头，该临床试验尚未招募，这是升级版Bavencio非常期待的另一个临床。

       因此，总结来讲：

       Bavencio值得期待的是：

       1. 获批肾细胞癌一线疗法

       2. 肺癌适应症，JAVELIN Lung 100临床进展

       3. 胃癌/胃食管交界癌和尿路上皮癌，两项3期临床，JAVELIN Gastric 100和JAVELIN Bladder 100

       升级版Bavencio值得期待的是：

       1. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab在4期NSCLC的头对头临床试验

       2. bintrafusp alfa vs Durvalumab在3期NSCLC的头对头临床试验

       参考资料：

       [1]. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_forms_global_strategic_alliance_with_merck_kgaa_germany_to_jointly_develop_and_commercialize

_anti_pd_l1_to_accelerate_presence_in_immuno_oncology

       [2]. Barlesi F, Vansteenkiste J, Spigel D, Ishii H, Garassino M, de Marinis F, ®zgüro®lu M, Szczesna A, Polychronis A, Uslu R, Krzakowski M, Lee JS, Calabrò L, Arén Frontera O, Ellers-Lenz B, Bajars M, Ruisi M, Park K. Avelumab versus docetaxel in patients with platinum-treated advanced non-small-cell lung cancer (JAVELIN Lung 200): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):1468-1479. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30673-9. Epub 2018 Sep 24. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581.

       [3]. https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2018/Merck-KGaA-Darmstadt-Germany-and-Pfizer-Provide-Update-on-Phase-III-JAVELIN-Lung-200-Trial-of-Avelumab-Monotherapy-in-Previously-Treated-Patients-with-Advanced--Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx

       [4]. https://www.merckgroup.com/en/news/javelin-ovarian-100-21-12-2018.html

       [5] https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-announce-discontinuation-of-phase-iii-javelin-ovarian-parp-100-trial-in-previously-untreated-advanced-ovarian-cancer-300815268.html

       [6]. https://www.merckgroup.com/content/dam/web/corporate/non-images/press-releases/2018/nov/en/JAVELIN-Ovarian-200-Press-Release-EN.pdf

       [7]. Bang YJ, Ruiz EY, Van Cutsem E, Lee KW, Wyrwicz L, Schenker M, Alsina M, Ryu MH, Chung HC, Evesque L, Al-Batran SE, Park SH, Lichinitser M, Boku N, Moehler MH, Hong J, Xiong H, Hallwachs R, Conti I, Taieb J. Phase III, randomised trial of avelumab versus physician's choice of chemotherapy as third-line treatment of patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2052-2060. doi: 10.1093/annonc/mdy264.

       [8]. https://www.merckgroup.com/en/news/javelin-gastric-300-study-2017-11-28.html

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