美国西南大学的研究人员发现，有两种蛋白质可以作为 “免疫守门人”，抑制因对抗慢性感染而可能危及生命的免疫反应。

       这两个“守门人”就是转录因子SIX1和SIX2，它们激活了胎儿发育所需的细胞通路，然后转换到一个新的“角色”，在成人免疫系统细胞中抑制这些通路。研究结果以“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”发表在《Nature》杂志上。

       文章的通讯作者、西南大学的微生物学教授Neal Alto博士表示，“这项工作让我们深入了解了对限制与不可控炎症相关的组织损伤（如败血症性休克）所需的分子成分，并揭示了癌细胞在肿瘤发生过程中是如何抑制先天免疫系统的。”

       转录因子是一种蛋白质，它与DNA的特定区域相结合，以开启(激活)或关闭(抑制)基因。“一个令人惊讶的发现是，原本对组织和器官发育至关重要的转录激活剂，转身变为免疫系统中的转录抑制因子。尽管转录因子在生命的不同阶段可以有不同的用途，但从胎儿的转录激活因子到成人免疫细胞的抑制因子的转换并不常见。” Alto博士说。

       他补充说，这项工作为控制炎症提供了一条新的途径，或有助于新药开发。同时，这也可以解释癌细胞是如何产生化疗耐药性的。

       研究人员发现，这两种蛋白质在与炎症相关的基因结合时会表现出抑制活性。具体来说，SIX1和SIX2似乎抑制了身体的免疫反应，以防止可能威胁生命的细胞因子风暴的相关损害，这种情况可能发生在慢性炎症状态下。研究人员解释说，“当人体免疫细胞和细胞因子对流感等健康威胁反应过度时，细胞因子风暴就会发生。”

       一项转基因小鼠实验发现，在暴露于革兰氏阴性菌释放的毒素后，成年小鼠体内SIX1的表达几乎完全恢复，这种毒素可以引发细胞因子风暴。两个SIX蛋白质似乎抑制了非正常NF-κB通路的反应。这种信号级联反应有助于淋巴器官的发育、免疫系统产生抗体的B细胞的成熟，以及骨细胞的发育。在成年期，身体的免疫防御也涉及相同的途径。

       博士指出，这些研究最初关注的是细菌和病毒，也揭示了癌细胞对药物治疗产生耐药性的机制。

       在一系列的实验中，研究小组发现，来自难治性非小细胞肺癌患者的癌细胞表达了高水平的SIX1和SIX2蛋白。科学家们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术去除产生这两种蛋白质的基因，使癌细胞对一种前景看好的药物SMAC mimetics更加敏感。

       “总之，我们已经证实，SIX家族转录因子可以作为免疫守门人，调节炎症基因的活性，以应对非正常NF-κB途径激活的反应，”Alto博士说。“这些发现表明，这一途径的破坏可能对包括癌症在内的人类疾病的发病机制产生重要影响。”

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