前列腺癌，在欧美国家发病率&死亡率占全部癌症前3位，在我国发病率&死亡率占全部癌症前10位。虽然我国男性前列腺癌患病状况较欧美国家稍好一点，但由于人口老龄化加剧、生活方式与饮食结构的改变等原因，我国前列腺癌发病率近年来呈现了明显上升趋势，故非常有必要对前列腺癌有所系统的了解。本稿总结了前列腺癌疾病、靶点及药物的进展情况，希望对大家有所帮助！

       1. 前列腺癌——主要筛查手段

       前列腺癌筛查手段有很多，各具特点，专家共识推荐前列腺特异性抗原(PSA)作为前列腺筛查的首要方式，并且明确了不推荐将PCA3检测、P2PSA检测、4Kscore检测、前列腺健康指数、MRI检查等作为前列腺癌筛查的常规手段；临床上常用的前列腺癌的诊断方法包括以下几种：

       直肠指检

       既往有诸多指南和共识推荐直肠指检作为前列腺癌的筛查手段。优点：经济、安全；缺点：早期诊断价值低，敏感度不理想。

       血清PSA检查

       当前最为重要的标志物，但其对前列腺癌的诊断仍然具有较大的异议，易出现假阳性和假阴性。

       其他检查

       一些新兴的前列腺癌标志物，如PCA3、P2PSA，4Kscore等各具特点，但这些新兴标志物以及影像学检查方法并不适用于常规筛查人群，仅适用于特殊限定人群。

       2. 前列腺癌——高危人群

       我国对前列腺癌高危人群的划分，通常包括如下几点:

       年龄＞50岁的男性

       前列腺是男性唯一终生保持生长的器官，其增长具有阶段性，有4个不同的生长时相，即出生2天～9岁和30～50岁为两个缓慢生长期，而10～30岁和50～80岁则为两个快速生长期。第二个快速生长期为中老年时期，此期是前列腺增生和前列腺癌等的高发期。

       年龄＞45岁且有前列腺癌家族史的男性

       既往研究已证实，前列腺癌的发病与遗传因素有关，如一级亲属患有前列腺癌那么本人患前列腺癌的几率是无阳性家族史的2～3倍;若一级亲属在60岁以前罹患前列腺癌，则其本人的患病的风险为正常人群的3倍。若有一级亲属中有两人及以上罹患前列腺癌，则患病危险度增至4倍。

       年龄＞40岁且基线PSA＞1μg/L的男性

       研究证实对于基线PSA较高的年轻患者，即使PSA在小于4的水平范围内，其后患病的概率比正常人群要高，并且由于PSA本身的缺陷，导致前列腺癌患者在进行PSA检测时，其检测值可以出现各种水平，因此认为PSA阳性阈值(＞4μg/L)以下的前列腺癌患者易被漏诊。

       3. 前列腺癌——基因筛查

       《NCCN前列腺癌临床实践指南》(2018.V4)指出，通过检测BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重组修复基因的胚系与体细胞基因突变，可以指导早期的铂类化疗药物使用以及参与包括PARP抑制剂等临床试验。

       除BRCA1/2及ATM基因外，在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修复基因胚系突变。

       除同源重组修复基因及DNA错配修复通路相关基因，研究发现前列腺癌患者中还会出现包括AR、PTEN、TP53、PI3K信号通路(PIK-3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3)、WNT信号通路(APC、CTNNB1及RNF43)、细胞周期通路(RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及CDK4)、MAPK信号通路(BRAF、HRAS及K-ras)以及染色体重塑信号通路(KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A)等基因突变，但是由于药物研发及相关靶向药物在前列腺癌临床应用中的证据有限，对上述基因突变检测的重要性有待进一步临床验证。

       其中，AR基因突变和扩增值得关注。AR基因在局限性、转移性非去势抵抗及mCRPC患者中的突变/扩增率分别为2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的关键机制之一。根治性手术切除或放疗可有效治疗早期局限性前列腺癌，但多数患者最终会进展至转移性疾病。美国初诊前列腺癌患者中有约4％～5％是转移性疾病，约10％～12％是局部晚期。

       (NCCN推荐)

       4. 前列腺癌——信号通路

       PI3K-AKT-mTOR信号通路

       PI3K-AKT-mTOR信号通路参与细胞的生存、增殖、分化和血管生成，该信号通路是推动CRPC发展的重要途径之一。

       Wnt信号通路

       Wnt信号通路影响细胞的增殖和极性，促进上皮间质转化样改变，调控着金属蛋白酶和细胞外基质所属调控因子等与肿瘤转移和进展相关因子的表达。

       Hippo信号通路

       Hippo信号通路调控组织生长，并调节细胞增殖、分化和凋亡。转录调控因子YAP和TAZ是Hippo信号通路的主要效应器，可以将肿瘤细胞重新编程为肿瘤干细胞，并刺激肿瘤的发生、进展和转移。

       Hh信号通路

       Hedgehog(Hh)信号转导通路在前列腺癌的发生和进展中具有重要作用。研究发现，在前列腺癌中，Hh蛋白与其受体PTCH结合，导致原本受抑制的G蛋白偶联样受体Smo被激活，从而产生级联信号参与调节上皮-间质相互作用、细胞存活、细胞转移和血管生成。

       Notch信号通路

       Notch信号通路由4个Notch受体、5个配体及下游靶基因构成，该信号通路参与调控细胞生存、增殖、分化、凋亡及组织器官形成等多个过程。Notch信号通路功能多样，在前列腺癌中同时具有致癌和抑癌作用，且其作用机制较为复杂。

       HOXB13信号通路

       HOXB13是一种特异性表达于前列腺的同源框蛋白，除通过调节AR靶基因的转录，介导雄激素发挥促进前列腺癌细胞的增殖、分化和转移等作用外，还可不依赖于雄激素而导致CRPC的发生，其机制可能在于：HOXB13通过抑制p21蛋白的表达，促进细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)2活化，促使其下游底物RB蛋白磷酸化，之后导致E2F1转录因子被释放，进而导致E2Fs、p107和c-myc等癌基因表达，致使CRPC发生。

       Jak2-Stat5a/b信号通路

       Jak2-Stat5a/b信号通路在CRPC中发挥着重要作用。stat5a/b是一种潜在的细胞质蛋白，它既是信号分子又是核转录因子，对于前列腺癌细胞在体外试验的生存及其在体内试验异种移植肿瘤的生长至关重要。

       (PI3K/AKT/mTOR pathway)