很多生物医学研究以及新疗法的开发都集中于极少部分人类基因组，还有相当多与疾病相关的蛋白有待开发，这其中其实蕴藏了很多科研与商业机会。美国国立卫生研究院（NIH）启动的可成药基因组计划（Illuminating the Druggable Genome，IDG）旨在促成更多靶点研究。近日，IDG团队在《自然综述：药物发现》上发表了IDG计划系列文章中的第一篇文章，对2018年批准新药的机制新颖性进行了分析。

       IDG计划团队成员跟踪了2018年美国、欧洲和日本首次批准的新药。根据原始文献和药品说明书信息，该团队共确定了39个具有作用模式（MoA）生物分子靶点注释的药物。在这里，该团队讨论了13个MoA靶点，这些靶点是2018年引入的新的分子药物靶点，之前没有相关的药物获批（见下表）。

       这13个新的药物靶点中，有6个来自已建立的蛋白质家族：激酶（2个）、G蛋白偶联受体（1个）、酶（2个）、转运体（1个）。4个基于单克隆抗体（mAb）的药物靶向分泌性蛋白（生长因子、凝血因子、细胞因子、神经递质肽）。有2个蛋白是病毒源性的。

       2018年批准的具有新靶点的药物

       文章指出，从治疗领域的角度来看，肿瘤学、血液学疾病（癌症以外）和传染病都获得了3个新的靶点。肿瘤领域，larotrectinib是首个以原肌球蛋白受体激酶为靶点的药物，该药也代表了专门为肿瘤不可知适应症开发药物的首次批准。血液学疾病领域，caplacizumab靶向血管性血友病因子（vWF）治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP），该药是首个获得批准的纳米抗体。传染病领域，ibalizumab是一种单克隆抗体，靶向HIV进入T细胞所用的CD4共受体，该药是第一个获得批准用于治疗HIV感染的生物制剂。

       中枢神经系统（CNS）疾病领域也有特别显著的进展，自20世纪90年代以来，首批具有新机制的偏头痛治疗药物获得批准，这些药物靶向降钙素基因相关肽（CGRP）信号通路，其中2个mAb药物fremanezumab和galcanezumab靶向CGRP，而erenumab靶向CGRP受体。

       文章最后指出，在这些新颖靶点药物批准之前，10种人类蛋白的靶点开发级别类别为“Tchem”，也就是说，关于调节这些蛋白质的小分子的知识在公共领域是可以获得的。有3种蛋白被归类为“Tbio”，即具有很好的生物学知识但缺乏小分子注释。

       附：IDG药物靶点分类

       目前蛋白的分类主要是基于结构或者功能进行。对于靶点开发，基于靶点的开发情况（种类、数量等）进行分类会更有指导意义。因此，IDG基于靶点的开发状态（target development levels，TDL）把蛋白分为4类：

       （1）Tclin：根据作用机制研究认为是药物靶点的蛋白。

       （2）Tchem：受小分子化合物调节的蛋白(生物活性指标优于cut-off 值：激酶≤30nM；GPCR≤100nM；离子通道≤10uM；非IDG家族靶点≤1uM)。

       （3）Tbio：经OMIM(在线《人类孟德尔遗传》)疾病表型或GO (Gene Ontology)注释收录的蛋白，或同时满足以下两个条件的蛋白：在PubMed的摘要中被提到超过5次，3个或以上的RIF (Gene Referenc Into Function)注释，或根据抗体百科全书(Antibodypedia)该蛋白已开发有超过50种抗体。

       （4）Tdark：其他很少被研究和指征的蛋白。图1以环形图的形式呈现了各类蛋白(基于功能分类和基于靶点开发分类)的百分比。其中已开发为药物靶点的蛋白(Tclin)仅有3%，而能特异性运用小分子调控的蛋白(Tchem)少于10%，还有很多蛋白是潜在的药物靶点。

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