这几天，美国癌症研究协会（AACR）的年度大会正在亚特兰大举办。期间，一项关于肺癌的临床试验结果闪耀全场！科学家们发现，通过联合使用沃利替尼（savolitinib）与奥希替尼（osimertinib），先前对多类肺癌药物产生耐药的患者，病情出现了令人振奋的缓解。值得一提的是，沃利替尼是一款中国“智造”的广谱抗癌药，由和记黄埔医药设计发现，全球知名药企阿斯利康联合共同研发。许多医药行业的人看好，它能成为一款具有全新机制的抗癌药。

       肺癌——中国患者的头号杀手

       根据世界卫生组织在2018年的一份报告，全球每年预计有1810万癌症新发病例，死亡病例数高达960万。其中，肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。作为一个人口大国，中国同时也是一个癌症大国——全球每新增的100名癌症患者中，就有21名是中国人。据估计，中国平均每分钟有7人得上癌症，有5人死于癌症。其中，肺癌同样是中国发病率和死亡率最高的癌症。  

       在中国乃至整个东亚，许多肺癌患者体内会带有EGFR突变。作为一种生长因子的受体，这一突变会持续激活其下游通路，促使细胞开始不受控的增殖，导致癌症。为此，在肺癌的治疗中，许多研发人员将EGFR作为重要的靶点。

       多年来，针对这一靶点，人类开发出了一类叫做EGFR TKI的抑制剂，它们能“关闭”EGFR的信号通路，防止细胞出现不受控的增殖。然而，狡猾的癌细胞会演化出多种新的突变，产生耐药性，让治疗失效。为了对抗这些突变，人们继而不断开发一代又一代的新药。目前，针对EGFR突变的肺癌药已经进展到了第三代，由阿斯利康带来的奥希替尼就是最为知名的案例之一。尽管这款药物取得了巨大成功，肺癌耐药的问题却并没有就此根除。原因很简单，癌细胞总能找到其他办法，绕过药物的治疗。其中，MET通路就是它们的逃逸方式之一。

       “早在10多年前，我们就知道部分EGFR TKI抑制剂的耐药性，是由MET通路的激活所导致。”哈佛医学院副教授、麻省总医院癌症早期检测创新中心主任Lecia V. Sequist评论道。据估计，接受第一代和第二代EGFR TKI治疗后产生耐药的患者，约有5%-10%带有MET的异常扩增。这一数字在接受了第三代EGFR TKI的患者中，则上升到了25%。

       可以想象，如果能在抑制EGFR突变的同时，再抑制MET通路，就有望解决肺癌治疗耐药的问题。

       寻找MET通路抑制剂

       新药研发人员们自然也想到了这一点。然而，过去一些靶向EGFR和MET的组合疗法，都没有在临床试验中取得成功。研究人员们将其归因于两点，一点是没有找到合适的药物组合，另一点则是没有选对合适的患者。

       沃利替尼的分子结构式（图片来源：Ed (Edgar181) [Public domain]）

       沃利替尼就是在这样的背景下研发出来的一款在研新药分子。在最初的体外实验中，研究人员们分析了900多种源自实体肿瘤和血液肿瘤的细胞系。分析表明，作为一款高效的c-MET抑制剂，沃利替尼能显著抑制带有c-MET基因扩增或c-MET蛋白过度表达等出现c-MET信号通路传导异常的肿瘤细胞系。在胃癌和肺癌的异种移植模型中，这一点也得到了证实。

       基于这些在早期临床试验中展现出的潜力，阿斯利康与和记黄埔医药在2011年12月21日达成临床合作协议，共同推进这款新药的全球开发。和记黄埔医药资深副总裁吴振平博士指出，这是第一个被跨国企业引进，走出国门的中国本土创新药。而沃利替尼在3个月后，也正式进入了1期临床试验。迄今，包括单药疗法和组合疗法，在全球范围内使用沃利替尼的临床试验已经达到了21项（包括已结束的），治疗的癌症类型包括非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌、以及前列腺癌等多种实体肿瘤，堪称广谱。

       沃利替尼相关的临床试验（图片来源：和记黄埔医药官方网站）

       2014年，阿斯利康启动了一项寻找奥希替尼组合疗法的临床试验，沃利替尼也是与之形成组合的多款候选分子之一。正是这项研究，在今年的AACR大会上闪耀全场。

       肺癌患者的新希望

       前面说到，先前组合疗法的失利有两大潜在原因，第一是药物的选择，第二是患者的选择。在研发出沃利替尼后，第一大问题已经得到了解决。而在第二大问题上，研究人员们对入组的肺癌患者进行了严格的限定。他们不仅需要带有EGFR突变，其耐药还必须由MET通路所驱动。研究人员们相信，只有在正确的患者群体中，我们才能准确地评估组合疗法的效果。

       接下来，就是具体的试验和分析部分了。在这项1b期临床试验中，患者被分为了两个亚组。第一个亚组中的46名患者曾接受过第一代或第二代EGFR TKI的治疗，他们取得了52%的客观缓解率（ORR）。而第二个亚组的43名患者曾接受过第三代的EGFR TKI治疗，他们的客观缓解率为28%。

       本次公布的临床数据（制图：学术经纬）

       在总体的缓解之外，这一组合疗法最常见的副作用是恶心、腹泻、以及淋巴细胞和血小板计数降低。总体来看，这款疗法的耐受性可控。此外，有4名患者在临床试验期间去世，其中3名患者的死亡与药物本身无关，1名患者的死因有待进一步确认。

       和记黄埔医药的首席执行官Christian Hogg先生指出，由于这项试验筛选条件的苛刻，许多患者在入组时都已经接受了多轮化疗，非常虚弱。能够在这些患者群体中取得积极的数据，显示了这款组合疗法所取得的疗效的不易。

       尽管这些结果来自早期试验，但研究人员们指出，这是我们首次看到一款MET通路抑制剂在与EGFR TKI联合使用后，能为这一患者群体带来收益。“针对这一患者群体，目前的主要疗法是化疗，”Sequist教授说道：“这一发现也彰显了靶向疗法的研究中，对患者进行仔细筛选的价值。”

       后记

       去年，和记黄埔医药的创新抗癌药物呋喹替尼（fruquintinib）已得到了中国药监局的批准上市，治疗结直肠癌。这也是首款在中国发现和开发，并无条件获批治疗主流癌症的抗癌新药。药明康德子公司合全药业和津石医药也很荣幸能够协助合作伙伴完成工艺优化、工艺验证和上市报批，以及贯穿临床1-3期的临床研究服务。而近期沃利替尼取得的富有潜力的临床结果，表明在呋喹替尼之后，沃利替尼有望成为又一款中国发现的创新抗癌药，造福全球癌症患者。倘若获批，它还有望成为全球第一款c-MET抑制剂。

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