三阴性乳腺癌是指免疫组化检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，其病理学特点为组织学分级比较高、发病年龄比较早、肿瘤体积比较大、发生内脏转移和骨转移的几率比较大。术后1-3年是复发高峰，相比其他类型的乳腺癌，其死亡率更高，且中位生存期更短，因此有"最毒"乳腺癌之称。

       由于缺少ER、PR和Her-2的表达，大部分三阴性乳腺癌患者只能接受标准化疗。虽然三阴性乳腺癌对化疗比较敏感，但通过全身的常规辅助化疗，通常只有约20%的患者有很好的化疗效果。因此临床上亟需寻找新的治疗靶点和治疗方案。

       近日发表在权威期刊Nature杂志上的一项小鼠研究表明，使用两种古老的药物二甲双胍和血红素，有望用于治疗三阴性乳腺癌。

       "神药"二甲双胍

       二甲双胍发现于1922年，1957年开始临床应用，是目前使用最广泛的2型糖尿病药物。二甲双胍能降低肝 脏中葡萄糖的产生，并增加机体胰岛素的敏感性，2016年二甲双胍成为美国第四大处方药物，当年的处方单超过8100万张。除了能治疗2型糖尿病外，人们还发现二甲双胍在抗衰老、保护心脑血管、降血脂、控制体重、免疫调节等方面有潜在效用，因此被称为"神药"。还有多项研究表明，它还能够抑制肿瘤细胞的增殖，有望在抗癌领域开辟新天地。

       另一种药物，血红素，于1853年首次被研究者从血液中结晶出来，现在被用于治疗血红素合成缺陷，这些缺陷会诱发卟啉症（紫质症），很多患者通过注射分离自加工红细胞中的泛血红素来治疗疾病。在该研究中，科学家们发现了血红素的首个抗癌靶点--BACH1。

       抗癌机制

       这种名为BACH1的转录因子在三阴性乳腺癌中高度表达，而且其也是癌症转移所需要的关键蛋白；高水平的BACH1会引发患者预后不良，但庆幸的是，BACH1并不是必要的。BACH1能靶向作用线粒体代谢，通过结合特殊的DNA序列控制DNA的转录率，从而抑制线粒体电子传递链的转录（细胞能量的关键来源），当BACH1水平较高时，这种细胞能量来源就会被关闭。

       研究结果

       研究人员将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。检测发现，单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，奇迹出现了，肿瘤的生长被明显抑制！

       此外，研究还发现，当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时，二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。     

       二药联合，抗癌效果显著

       这项研究首次表明，BACH1是线粒体代谢的关键调控因子，也是三阴性乳腺癌患者响应二甲双胍治疗的决定因素之一。

       另外，研究者指出，这些发现可能会扩展到乳腺癌之外。因为，BACH1不仅只在三阴性乳腺癌中高表达，在包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓系白血病在内的许多癌症中都有表达。

       这也意味着二甲双胍和血红素联用，可能不止用于三阴性乳腺癌的治疗。再加上二者低廉的价格，相信在不久的将来，这两个药物将给我们带来更多、更大的惊喜。

       参考来源：

       1. Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

       2. Sun J， Hoshino H， Takaku K， et al.Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J]。The EMBO Journal， 2002， 21（19）： 5216-5224。

       3. https：//medicalxpress.com/news/2019-03-drugs-cancer-lacks-precision-therapy.html

点击下图，预登记观展