PI3K（phosphoinositide-3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶）是一种内磷脂酰肌醇激酶。现有研究证明，PI3K依赖性信号通路在多种癌症的发生和发展中起着关键作用，因此是一个重要的癌症治疗靶点。近年来，药物开发人员以PI3K为靶点进行了很多相关药物开发，据统计，针对PI3K进行的药化研究在600项以上，其中诞生了近40个临床候选药物，并有Idelalisib、Copanlisib两个药物成功通过FDA批准上市（图一）。

       图一 PI3K靶向药物开发

       图二是2012-2018年间PI3K相关药化研究及报道的化学专利数目情况（注：2018年仅统计到上半年）。从图中可以看出，药物研发人员对PI3K靶向药物的研究一直保持着很高的热度，每年发表的专利数保持在60项左右。

       图二 2012-2018年PI3K药化研究及化学专利

       有研究人员统计了2018年7月在研及上市的PI3K抑制剂，相应药物及研发状态如图三所示。这些药物的研发公司中，不乏有诺华、安进、基因泰克、阿斯利康、辉瑞、吉利德等众多制药巨头。

       图三 2018年7月在研的PI3K抑制剂相关信息

       图三中显示，Idelalisib、Copanlisib两个药物已经成功上市，此外还有alpelisib、buparlisib、duvelisib、leniolisib、taselisib以及umbralisib等多个药物进入临床三期研究。下面，让我们一起来具体看一看Idelalisib、Copanlisib这两个已经上市的"带头大哥"。

       1.Idelalisib

       图四是Idelalisib结构式（商品名：Zydelig®），该药物是由Gilead公司开发的一款PI3K抑制剂，主要通过抑制PI3Kδ来阻断若干驱动B细胞繁殖、存活的信号通路来发挥功用。该药物曾在2011年获得FDA孤儿药认定，并在2014年成功上市。

       图四 Idelalisib结构式

       如图五所示，Idelalisib目前批准的适应症包括白血病、慢性淋巴瘤以及B细胞非霍奇金淋巴瘤。此外还有非小细胞肺癌、胰 腺癌、套细胞淋巴瘤等适应症处于临床研究中。

       图五 Idelalisib相关研发进程

       2.Copanlisib

       Copanlisib（Aliqopa）是2017年获批上市的新型PI3K抑制剂，隶属于拜尔旗下，也曾获得FDA孤儿药认定，主要用于成年人的复发性滤泡淋巴瘤的治疗。

       图六 Copanlisib结构式

       滤泡性淋巴瘤是一种慢生长型非霍奇金淋巴瘤，属于淋巴系统的癌症。我们知道，淋巴系统是机体免疫系统的一部分，由淋巴组织、淋巴结、脾 脏、胸腺、扁桃体以及骨髓组成。虽然该疾病发病率并不高，但恶性程度较大。因此，正对该疾病的Copanlisib曾在2017年获得加速批准上市。

       由此可见，PI3K是疾病治疗的重要靶点，尤其是对于肿瘤来说，虽然目前上市的PI3K抑制剂仅有Idelalisib、Copanlisib两款。但我们可以发现，诸多处于临床开发阶段的PI3K抑制剂前景可观。正如许多药物研发人员所示，PI3K这一靶点的研究对新药开发来说是挑战，但更是机遇。相信随着PI3K相关研究的深入，未来可以有越来越多的优秀PI3K抑制剂上市，造福广大癌症患者。

       参考文献：

       1. Class 1 PI3K Clinical Candidates and Recent Inhibitor Design Strategies: A Medicinal Chemistry Perspective, J. Med. Chem. 2019.

       2. PI3K 抑制剂抗肿瘤研究进展,《浙江中西医结合杂志》，2018.

       3. Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Cancer Therapy. Acta Pharm. Sin. B 2017.

       4. Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) Pathway Inhibitors in Solid Tumors: From Laboratory to Patients. Cancer Treat. Rev. 2017

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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