8月27日，百济神州官网宣布《中国药监局接受zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的首个新药申请》，表示该公司首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的NDA已获得国家药监局（CNDA）的受理，这即将成为百济神州首个自主研发上市的产品。

       B细胞恶性淋巴治疗，BTK抑制剂功不可没

       布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是B细胞抗原受体信号通路中的关键激酶，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤的研发热点。

       目前已上市BTK抑制剂有两个。伊布替尼（Ibrutinib）作为首个上市的第一代的BTK抑制剂，由Pharmacyclics和J&J公司合作开发，于2013年11月被美国FDA首批上市，到目前为止，FDA已批准的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和套细胞淋巴瘤(MCL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，该产品于2017年08月30日获CNDA批准用于单药治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL和CML治疗，但在长期用药治疗中约20%~30%的患者出现耐受。

       另一个获批产品是阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib，2017年10月31日获FDA批准上市用于既往至少接受过一线治疗失败的MCL患者。Acalabrutinib作为第二代BTK抑制剂，相比于第一代的依鲁替尼，具有更高的药物选择性，降低了副作用。

       Zanubrutinib疗效突出，百济神州力图打造其成为Best In Class

       Zanubrutinib是百济神州开发的第二代BTK抑制剂，又名BGB-3111（以下用此代号简称），开发制剂为胶囊剂，具有治疗多种B细胞恶性淋巴实体和血液肿瘤的疗效。前期临床前数据表明，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具选择性，对于EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他激酶抑制脱靶现象比伊布替尼少，2-70倍浓度的才能达到1倍伊布替尼所产生的作用，因此具有更好的安全性和耐受性；同时，临床前动物研究也表明，BGB-3111具有很好的口服生物利用度，每日一次给药80mg相当于伊布替尼每日一次给药560mg， 40mg的BGB-3111游离药物浓度与560mg的伊布替尼相当。

       百济神州早在2014年8月已在澳大利亚启动了针对B细胞恶性肿瘤患者的多中心、非盲和剂量递增I期临床试验，在2015年美国血液学会（ASH）年会初步临床数据口头报告中指出， BGB-3111单药治疗对CLL的总应答率高达93%，对MCL的应答率达80%，相对伊布替尼对于这两个适应症的应答率分别为66%和43%，提示BGB-3111可能会比伊布替尼有更好的疗效。

       从开发之初，百济神州已将该产品作为一个全球开发项目进行推进，并同时进行中美申报，开展多项全球多中心临床试验。该产品早在2015年6月已获得美国FDA的IND批准，在2016年6-7月，FDA还先后授予BGB-3111治疗MCL、WM、CLL的孤儿药认定资格；2018年7月获得FDA的快速通道资格用于治疗WM，这都为后续该产品的FDA上市申请提供了强有力的保证。

       在中国，百济神州于2015年2月向CNDA提交了IND申请，2016年2月获得临床试验批件，5月13日，公司启动BGB-3111在国内的I期临床研究，并于7月5日完成首例患者给药，同年12月7日，该产品启动国内关键II期临床研究，适应症为复发或难治性套细胞淋巴瘤。百济神州在公告中也提到，此次在中国NDA申请就是基于这个包括86为复发或难治性中国MCL患者以每次160mg、每日两次剂量进行的单臂关键性II期临床试验结果，总体缓解率为85%，希望能通过CNDA的有条件批准上市。

       Zanubrutinib全球研发高速推进，全球多中心临床试验全面启动

       BGB-3111在研发早期就将视线投向全球，除已在国内开展的6项临床研究外，还在全球多个地区启动了多个单药和联合用药的临床研究，适应症涵盖WM、CLL/SLL、MCL、DLBCL、FL和B 淋巴细胞肿瘤，联合药物包括苯达莫司汀、利妥昔单抗、obinutuzumab联百济神州在研药物BGB-A317，具体的临床研究列表请参见下表。

       随着中国药监与国际的接轨，特别是CNDA在7月发布的关于《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，对那些已经在境外开展临床试验的药物，在国内申报时提供了更多的政策便利，可以减免部分或全部已做过的临床试验，进一步促进全球的同步开发和上市进度。

       BGB-3111临床研究汇总表

临床阶段

受试者

国家

启动日期

预计入组人数

备注

III期

WM

全球（美国、新西兰、澳大利亚、欧洲）

2017.01.25

210

与伊布替尼头对头

CLL/SLL

全球（美国、欧洲、澳大利亚、新西兰和亚洲）

2017.11.02

467

与苯达莫司汀和利妥昔单抗的联合用药

II期

WM

中国

2017.08.08

40

2018年05月完成患者入组

DLBCL、FL、MZL

中国

2018.01.04

40

与利妥昔单抗的联合用药

DLBCL

中国

2017.06.12

100

CLL/SLL

中国

2017.03.01

91

MCL

中国

2017.12.07

86

FL

全球（美国、澳大利亚、欧洲、亚洲）

2017.11.15

210

与抗CD20抗体obinutuzumab联合用药

I期

B 淋巴细胞肿瘤

中国

2016.06.05

41

临床数据在第59届ASH年会上公布：在22名受试者中，中位随访时间为8.8月，CLL / SLL、FL、MCL、WM 和MZ的客观反应（完全/部分反应）为9、3、1、1和0人，最常见不良反应为中性粒细胞减少（28.6%）、血小板减少（14%）、白细胞增多（14%）、淋巴细胞增多（14%）

健康受试者

（亚裔、非亚裔）

美国

2017.09.18

40

评价利福平和伊曲康唑BGB-3111的药代动力学影响

B 淋巴细胞肿瘤

美国、澳大利亚、韩国、新西兰

2014.08.

235

临床数据在第57届ASH年会上公布：共39名受试者，临床未出现剂量限制毒性(DLT)，也未达到最大耐受剂量(MTD)，BGB-3111表现出较高的血浆浓度，观察到29例客观响应，包括3例完全缓解(CR)、1例极好部分响应(VGPR)和25例部分响应（PR）

B 淋巴细胞肿瘤

美国、澳大利亚、韩国

2015.12

119

与抗CD20抗体obinutuzumab联合用药。初步临床数据研究报告在14届恶性淋巴瘤国际会议上发表，数据表明该组合耐受性良好，在初治CLL / SLL患者中的总体缓解率（ORR）为89％，其中22％的完全缓解率（CRs）；在复发/难治性CLL / SLL患者中的ORR为92％，CR为16％；在复发/难治性FL患者中ORR为73%，CR为33％

B 淋巴细胞肿瘤

澳大利亚

2016.02

125

与百济神州另一在研PD-1抗体BGB-A317联合用药。临床结果在在第59届ASH上公布，25名患者的中位随访时间为5.1月(0.4-14.1月)，在10名患者(40%)中观察到客观缓解，证明BGB-3111 BGB-A317联合用药在B细胞恶性肿瘤患者中具有可控的毒性特征和抗肿瘤活性

肝功能不全与健康受试者

美国

2018.05.30

30

健康受试者

美国

2018.06.07

18

评估多剂量的BGB-3111与五种药物（咪 达 唑 仑，华法林，奥美拉唑，地 高 辛和罗苏伐他汀）“鸡尾酒”疗法的安全性和药代动力学相互作用

健康受试者

美国

2018.01.25

40

与莫西沙星比较，评价治疗剂量的BGB-3111对心脏复极的影响

       注：WM-华氏巨球蛋白血症；CLL-慢性淋巴细胞白血病；SLL-小淋巴细胞淋巴瘤；DLBCL-弥漫大B细胞淋巴瘤；FL-滤泡型淋巴瘤；MZL-边缘区淋巴瘤；MCL-套细胞淋巴瘤

       截止目前，该公司尚未有自主研发的产品获批上市，随着BGB-3111用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的NDA申请被CNDA受理，基于产品在疗效和安全性方面的良好数据和明显的临床优势，同时借着国家政策的东风，我们相信在不久后就能听到产品获批上市的好消息，这也将成为百济神州首个自主研发上市的产品，并实现在热门品种竞争中，中国企业与国际制药巨头的强强对抗。

       参考文献：

       1. 《国内BTK抑制剂申报情况、开发进度、临床试验信息汇总》

       2. 百济官网《BGB-3111：用于治疗B-细胞恶性肿瘤的小分子BTK抑制剂》

       3. 百济官网《中国药监局接受zanubrutinib用于复发/难治性套细胞淋巴瘤的首个新药申请》

       作者简介：二小，药学硕士，医药行业从业者，从事进口药和新药注册工作，关注注册法规和新药动态。