2018年，FDA共批准了59款新药。其中19款（占总量的32%）是first-in-class药物。本文对这19款新药进行详细介绍。11种药物（红色加粗部分）为首次获FDA批准的first-in-class药物。

       1.Aimovig

       Aimovig(erenumab)是由安进研发的一款靶向CGRP受体的单克隆抗体药物，于2018年5月17日获FDA批准上市，用于预防和治疗成人偏头痛。同年7月份，该药在欧盟获批上市，用来预防每月出现4次以上偏头痛的成人患者，目前针对儿童和青少年的临床试验尚处于Ⅰ期临床试验。

       2015年，安进和诺华签署了共同开发协议。诺华因此获得了在美国和日本以外的共同销售权。2017年，协议稍作修改，诺华获得了在美国的销售权以及在加拿大的独家销售权。

       主要专利： WO 2010075238；US 2016311913；WO 2016171742

       2.Crysvita

       Crysvita(Burosumab)由协和发酵麒麟株式会社研发，最先在欧盟获批。2018年4月17日获得FDA批准上市。作为一款抗FGF23单抗，Crysvita用于治疗X连锁低磷酸血症佝偻病（XLH）。2019年1月，该药获准在日本上市，用于治疗FGF23相关的低磷血症佝偻病和软骨病。

       主要专利：US2015353633

       3.Elzonris

       该药由Stemline Therapeutics研发，于2018年12月21日获FDA批准，用于治疗成年或两岁以上儿童的原代浆细胞样树突状细胞瘤(BPDCN)。作为一种融合蛋白，Elzonris(Tagraxofusp)包含了白喉毒素(DT388)的催化和转位结构域并融合了人IL-3，通过靶向CD123(IL-3受体亚基α)，将DT388转运进入细胞内从而杀伤肿瘤细胞。此外，该公司正开展该药与pomalidomide和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤的早期临床试验，以及治疗急性髓性白血病、系统性肥大细胞增多症、骨髓纤维化等疾病。

       4.Galafold

       Galafold(migalastat)由Amicus Pharmaceuticals研发，最早于2016年在德国上市，用于治疗16岁及以上的法布瑞氏症（α-糖苷酶 A 缺陷）患者。2018年8月10日获得FDA批准上市。法布瑞氏症是由于基因突变导致α-糖苷酶A错误折叠。Migalastat可以与错误折叠的α-糖苷酶A结合，从而转变为正确的构象，最终使其发挥正常的功能。这类小分子药物被成为药理伴侣(pharmacological chaperones)。

       主要专利：WO 2012154681；WO 2014014938；WO 2014055988；WO 2018017721；WO 2018222655；WO 2018230628；US 2019000819；WO 2019017938；WO 2019020362；WO 2019046244

       合成路线：

       5.Gamifant

       Gamifant(emapalumab)是抗IFNγ单抗，由NovImmune研发。该药于2018年11月20日获批，用于治疗原发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(HLH)。Gamifant分别于2010年和2016年获得孤儿药和突破疗法认证。目前被报道最多的不良反应包括：感染、高血压等。

       主要专利：WO 2006109191、WO 2016177913、WO 2018078442

       6.Lucemyra

       盐酸洛非西丁是由Britannia研发的选择性α2肾上腺素能受体激动剂，最初于1991年在英国上市用于治疗阿 片戒断综合征。2018年5月16日获得FDA批准治疗成人的阿 片戒断症状。

       合成路线：

       主要专利：US 3966757；WO 1998016226；WO 1999055334；WO 2005107806；WO 2009120735；WO 2009158477；WO 2010016844

       7.Lutathera

       中文名：镥[177Lu]奥索度曲肽或奥索瑞肽镥[177Lu]。

       CASNo.: 177943-88-3 分子量：1609.542

       Lutathera是一种生长激素抑制素二型受体配体，由Metronic公司研发。该药最初于2017年在丹麦上市，用于治疗成人胃肠胰 腺神经内分泌肿瘤（GEP NETs）。2018年1月26日获FDA批准。目前，该药还有一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验用于治疗接受过一线疗法的复发性或难治性扩散性小细胞肺癌（ES-SCLC）或者非进展性ES-SCLC或者联用纳武单抗晚期/不能动手术的Ⅰ-Ⅱ肺NETs。

       主要专利：WO 2016135214；WO 2016207732

       8.Onpattro

       Onpattro(Patisiran)是双链RNA，是第一个被FDA批准的RNAi疗法，由AlnylamPharmaceuticals研发，靶向突变型甲状腺素运载蛋白(TTR)，2018年8月10日获批用以治疗家族性淀粉样神经病变。

       Sense strand:

       GUAACCAAGAGUAUUCCAUdTdT

       Anti-sense strand:

       AUGGAAUACUCUUGGUUACdTdT

       主要专利：WO 2001075164；WO 2002044321；WO 2008042973；WO 2009082817；WO 2009127060；WO 2010048228；WO 2010144740；WO 2016033326

       9.Orilissa

       Orilissa(elagolix sodium)于2018年7月23日获批上市，治疗子宫内膜异位相关的中重度疼痛。elagolix sodium是口服促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂，由Neurocrine Biosciences研发。

       主要专利：WO 2005007165；US 2017056403

       合成路线：

       10.Oxervate

       Oxervate(cenegermin-bkbj)于2018年8月22日获FDA批准上市，用于治疗神经营养性角膜炎。由Dompe研发，最初在欧洲上市，是一种重组β-神经生长因子，是TrkA和LNGFR的外周选择性激动剂。目前还有临床试验用于治疗黄斑囊样水肿、色素性视网膜炎以及干眼症等疾病。

       11.Palynziq

       Palynziq(Pegvaliase)是一种酶替代疗法，于2018年5月24日获批用于治疗苯丙酮尿症。Pegvaliase是一种重组聚乙二醇化的苯丙氨酸解氨酶突变蛋白(S503, S565)。最初由Ibex研发。

       主要专利：WO 2006034373、WO 2009025760、WO 2011097335

2018年FDA批准的19款first-in-class药物

       12. Poteligeo

       Poteligeo(mogamulizumab-kpkc)于2018年8月8日获批，用于治疗复发性或难治性CCR阳性非霍奇金淋巴瘤。该药最先于2012年在日本上市，由Kyowa Hakko Kirin研发。该药在2010年获得FDA的孤儿药认证，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤以及外周T细胞淋巴瘤。

       主要专利：WO 2003018635；WO 2015179236；WO 2017010106；WO 2017127707；WO 2018101448；WO 2018159845

       13.Tavalisse

       Tavalisse(fostamatinib)于2018年4月17日获得FDA批准上市，用于治疗成人持续性或慢性免疫血小板减少症。Tavalisse由Rigel研发，是R-406的前药。目前该药正进行二期临床试验用于治疗IgA肾病以及自身免疫性溶血性贫血，还有三期临床试验用于治疗类风湿性关节炎。此外，还有早期临床试验治疗实体瘤和淋巴瘤，但是目前尚无更多进展被报道。作为Syk(Spleen tyrosine kinase)抑制剂，fostamatinib可以抑制肥大细胞、巨噬细胞和B细胞活化，从而抑制包括TNF、白介素在内的多种炎性介质。此外该药还作用于Flt3以及ABCB1。

       主要专利：US 2006047135、WO 2006078846、US 2006276459、WO 2008064274、WO 2009061909、WO 2011002999、WO 2013014454、WO 2015095765、US 2015246125、US 2018000837

       合成路线：

       14.Tegsedi

       Tegsedi(Inotersen)是一种转甲状腺素淀粉样蛋白抑制剂，由Ionis Pharmaceuticals(原名Isis Pharmaceuticals)研发。2018年最先在欧洲上市用于治疗遗传性患有转甲状腺素淀粉样变性的成年病人的皮下多发性神经病。随后于2018年10月5日获批在美国上市。作为一种反义疗法，Inotersen目前还有二期临床试验用于治疗家族性淀粉样心肌病。

       其核酸序列为：TCTTGGTTACATGAAATCCC

       主要专利：WO2011139917、WO 2013173789

       15.Tibsovo

       Tibsovo(Ivosidenib)是口服异柠檬酸脱氢酶(IDH1)抑制剂，由Agios Pharmaceuticals研发。2018年7月20日，FDA批准其上市用于治疗与突变型IDH1有关的复发性或难治性急性髓性白血病。目前仍在开展三期临床试验用于治疗具有突变型IDH1不可切除或转移性胆管癌。此外，Agios还开展了早期治疗IDH1突变的实体瘤或者晚期白血病的临床试验。

       主要专利：WO 2013107291、WO 2015010626、WO 2015127173、WO 2015138837、WO 2015138839、CN 106496090、WO 2017066566、WO 2017066571、WO 2017096309、WO 2017146795、 US 2018353491

       合成路线：

       16.TOPXX 这个药丙环的两侧的氢原子是有手性的，路线中没有

       TOPXX(tecovirimat)由SIGA Technologies研发的抗天花口服小分子药物，于2018年7月13日获FDA批准。Tecovirimat对正痘病毒具有抗病毒活性，也是美国唯一一个获批的抗天花药物。其作用机理是抑制了所有正痘病毒里高度保守的p37蛋白，从而阻止了包膜病毒的形成。由于天花病毒早在上世纪就已被彻底消灭，因此这一药物的获批是基于非人类灵长类动物的疾病模型的试验结果。

       主要专利：WO 2004112718、US 2007287735、US 2008004452、WO 2011119698、WO 2012018810、WO 2014028545、WO 2015009566、 WO 2017142910

       合成路线：

       17.Trogarzo

       Trogarzo(ibalizumab)于2018年3月6日获FDA批准上市，用于治疗治疗方案失败的多药耐药的HIV-1感染。Trogarzo作为单抗药物，与细胞膜的CD4受体结合，阻止病毒进入从而阻断感染。临床前研究结果表明其并不会抑制免疫功能以及消耗CD4细胞。

       Trogarzo最先由Biogen研发，1998年转让给TaiMed Biologics。2016年，Thertechnologies获许在美国和加拿大的独家经营权，一年后范围扩大至欧盟、以色列、挪威、俄罗斯和瑞士。

       主要专利：WO1992009305

       18.Vitrakvi

       Vitrakvi(Larotrectinib sulfate)是由Array BioPharma原研的口服原肌球蛋白激酶抑制剂，该公司于2013年7月与Loxo Oncology达成合作协议。2016年，Larotrectinib获得了FDA突破性疗法认证。2018年11月26日获批，用于治疗具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤和软组织肉瘤。

       主要专利：WO 2010048314、WO 2010048314、US 2017281632、WO 2017176751、US 2018207162

       合成路线：

       19. Xofluza

       Xofluza(Baloxavir marboxil)是一款抗流感病毒 药物（cap-依赖型核酸内切酶），由日本盐野义公司研发。该药最先在日本上市，用于治疗成人和儿童的甲型和乙型流感病毒。2018年10月24日获FDA批准上市。不同与奥司他韦以及扎纳米韦的作用机制，Xofluza抑制了病毒转录的第一步，从而抑制病毒。

       主要专利：WO 2016175224、WO 2017104691、WO 2017221869、WO 2018030463

       合成路线：

       参考文献：

       [1] https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm592464.htm

       [2] Goadsby; et al.(2017). "A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine". N.Engl. J. Med. (377:2123–2132).

       [3]https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm604810.htm

       [4]Lamb YN (2018). "Elagolix: First Global Approval". Drugs. 78 (14):1501–1508.

       [5]Chen C et al. (2008). "Discovery of sodiumR-(+)-4-{2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-6-[trifluoromethyl]benzyl)-4-methyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]-1-phenylethylamino}butyrate(elagolix), a potent and orally available nonpeptide antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor". J. Med. Chem. 51 (23): 7478–85.

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       [7]Grosenbach, Douglas W.; Honeychurch, Kady; Rose, Eric A.; Chinsangaram,Jarasvech; Frimm, Annie; Maiti, Biswajit; Lovejoy, Candace; Meara, Ingrid;Long, Paul; Hruby, Dennis E. (2018). "Oral Tecovirimat for the Treatment of Smallpox". N Engl J Med. 379: 44–53.

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