1.概述

       1.1 精准医疗 精准医疗基于患者个体差异，应用现代分子生物学、大数据技术和人工智能技术等, 通过分析患者生活环境和临床数据等，实现精准的疾病分类和诊断，并制订个性化疾病预防和诊疗方案。与传统医疗相比，精准医疗在提升医疗效率的同时，可降低不合理医疗造成的高昂费用，具有广泛的社会效益。

       1.2 伴随诊断 伴随诊断是特殊的体外诊断技术，它不仅能够提供有关患者针对特定治疗的治疗反应信息，还可确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而来帮助患者提高相对应药物在使用过程中安全性和有效性，对医患、政企四方具有重要意义，见图1。

       图1 伴随诊断的意义

       伴随诊断所使用的技术类型主要分为聚合酶链式反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（ICH）和高通量测序（NGS）等，见表1。

       表1 主要伴随诊断方法对比

       不同于伴随诊断，补充诊断可以使用所有伴随诊断使用的技术和方法，且不与用药绑定。在美国，伴随诊断必须严格按照伴随诊断的合规指南执行，补充诊断则按照510k法规执行，但两者使用性质有一定差异，见图1。

       图2 伴随诊断与补充诊断比较

       1.3 美国伴随诊断发展情况 从1998年美国第一个伴随诊断产品获批开始，截至2018年12月6日，美国共批准伴随诊断产品35个。其间，药物的研发不断创新，诊断技术突飞猛进，对临床治疗起到了明显的推动作用。从美国获批的伴随诊断技术平台共有6种，其中以PCR技术（12项）和IHC（9项）技术为主。见图3。

       图3 美国伴随诊断产品技术分布

       基于二代高通量测序（NGS）技术开发的伴随诊断产品在美国得到了快速发展。2016年12月19日，美国FDA批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为第一个基于NGS技术的伴随诊断试剂盒。该产品使用Illumina检测平台，且检测肿瘤时无需做人体全基因组测序，而是选择一套必要的相关基因组合（Panel），并配置相应的模板，这也成为试剂盒的特征。因此，试剂盒间的差异也就是Panel的差异。随后，Thermo Fisher、Illumina和MSKCC等机构的NGS伴随诊断和补充诊断产品逐步上市。

       截至2018年末，FDA共计批准上市NGS伴随诊断和补充诊断产品5个，其中1个为大Panel检测试剂盒，还有1个为大Panel补充诊断产品（MSKCC-IMPACTTM），后者预期用途中明确注明“所得到的检测结果仅供具有资质的医护人员参照专业指南使用，且不与任何已上市药物建立结论性的或指向性的关联”，因此属于II类器械，并由纽约州政府审核批准，联邦政府认同接受。

       FDA在伴随诊断试剂和补充诊断试剂的审批上，也有一定差别。FDA定义有明确指导临床用药预期用途的二代测序产品属于Ⅲ类产品（伴随诊断产品），需经过PMA途径上市。对于与指导用药不相关，检测结果用于临床用药、治疗参考的检测产品，归为Ⅱ类产品（补充诊断产品），经510（k）或De novo途径注册上市。见表2。

       表2 大Panel肿瘤诊断产品对比

       伴随诊断是与精准用药绑定的。根据2016年FDA法规指南，伴随诊断要与药物同时做临床验证，同时申报，经批准，方可上市。在药物的使用说明中明确指出本药物适用于哪些患者，用什么伴随诊断产品来确定适用的患者群体。

       随着肿瘤免疫疗法的实现和发展，某些免疫药物已经突破了靶向药物患者群体筛选的要求，只要是某种疾病的特定患者，不需经过伴随诊断来确认。如Merck公司的Keytruda，FDA已批准该药与化疗联合作为非鳞状非小细胞肺癌转移患者作为一线治疗方案，而不必检测PD-1的表达程度。可见，是否必须伴随诊断，在很大程度上还取决于药物本身的功效和安全性。

       2.主要产品

       从产业链上来讲，伴随诊断产业上游包括检测平台、试剂原料企业，中游包括检测试剂盒生产企业，下游包括检测服务企业、医疗机构和数据分析解读相关企业。目前，我国在检测平台、试剂盒研发、检测服务、数据解读等领域已经取得了阶段性成果。

       2.1 检测平台 主要包括PCR、IHC、ISH、MRI和NGS。目前，检测平台可分为分子诊断平台和免疫诊断平台，其中以分子诊断平台为主。

       在分子诊断平台发面，我国普通PCR仪和分子杂交仪已经基本形成国产可替代化。但我国高端分子诊断产品目前还严重依赖进口，真正的在伴随诊断设备平台端实现技术突破，实现国产化，仍需长期的技术积累和技术创新。我国重点检测仪器获批情况见表3。

       表3 我国重点检测仪器获批情况

       2.2 国内诊断产品情况 目前，我国尚未有明确的伴随诊断法规或伴随诊断产品，本文主要讨论与肿瘤相关的检测试剂盒产品。

       截至2018年底，我国已上市审批的与肿瘤检测相关的3类器械诊断试剂盒共计743个，我国审批的应用分子诊断技术的肿瘤检测试剂盒共计129个。主要应用的技术有分子诊断、化学发光和免疫诊断等，其中分子诊断技术在肿瘤诊断检测和用药指导中应用更广泛。

       分子诊断肿瘤检测试剂盒产品的使用方法为FISH、PCR、基因芯片和基因测序法4种，其中PCR法最为普遍。见图4。

       图4 基于基因检测的肿瘤诊断产品技术应用

       2018年下半年，我国在使用基因测序检测方法上取得了阶段性成果。2018年7月23日，燃石医学的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒”成功获批，拿下了中国肿瘤NGS第一证。诺禾致源、南京世和、艾德生物紧随其后，分别于2018年8月13日、9月30日、11月20日取得了基于NGS技术的肿瘤诊断产品批件，具体见表4。预计2019年将逐步完成进院销售，未来伴随诊断产品将在医疗机构、生产商和相关机构的共努力下加速发展。

       表4 我国基于NGS技术肿瘤诊断产品

       2.3 数据分析 医疗大数据和生物信息分析是未来的发展趋势，但实现数据分析的规范化、标准化管理还存在很多挑战和困难。

       随着云计算、超级计算等技术的逐渐成熟，基因组数据库基础设施的逐步完善，测序数据生物信息分析已然成为新的市场增长点。根据火石数据库统计，目前我国从事生物信息产业和生物云产业的公司共有50个，见表5。

       表5 我国生物信息和生物云企业分布

       2.4 检测服务 由于我国目前并无完善的诊断服务政策法规，很多诊断服务商通常采用“中国合格评定国家认可委员会”颁发的实验室合格认证书作为对外宣传具备诊断检测资质的依据，没有卫生部临床检验中心颁发的实验室认证许可证明。

       基于目前市场提供诊断服务的企业和机构进行统计，诊断服务提供主体主要包括医疗机构、第三方检测中心和诊断服务公司。检测服务模式分别为3种模式：患者—医院；患者—医院—服务公司（第三方检测中心、诊断服务公司）；患者—服务公司。前2种模式以医院为流量载体，是目前最普遍的服务模式，而第3种模式占比将随着市场被教育程度的提高而提高，第三方检测中心、诊断服务公司也将迎来进一步发展。

       根据火石数据库统计，目前我国直接面向消费者，在企业官网直接展示提供肿瘤用药、检测相关服务的公司有311家，主要分布在经济发达和东南沿海地区，上海、北京和广东的企业合计数占全国的50%以上，见表6。

       表6 我国肿瘤检测服务企业分布情况

       3.市场分析

       3.1 市场现状 我国还没有完善的伴随诊断定义和相关管理规定，因此以肿瘤相关基因检测和辅助用药诊断代替，2010年市场规模约0.49亿美元，但随着技术、资本、政策和需求的共同推动，预计到2021年，市场规模有望达到7.41亿美元，复合增长率高达28%，远超全球（20.1%）。见图5。

       注：2019—2021年为预测数据。

       图5 我国肿瘤诊断和相关辅助用药诊断市场规模

       艾德生物、友芝友医疗和益善生物等企业在产品批件上，已取得一定优势。2010年艾德生物“人类EGFR基因突变检测试剂盒（荧光PCR法）”获批，截至2018年末，共有167个产品上市获批。在肿瘤诊断领域进行产品布局的49家中，艾德生物产品最为丰富，共有18种，并已陆续研发了20种单基因或多基因联合检测试剂。见图6。

       图6 我国基于基因检测的肿瘤诊断产品批件TOP 20企业

       肺癌相关的EGFR突变检测产品比例较大，其中KRAS、EGFR和BRAF等基因检测约占所有肿瘤伴随诊断产品的50%，竞争激烈。随着病种需求增加、药物种类的增多和对未知靶点的不断探索，乳腺癌、结直肠癌等越来越多癌种的靶向基因诊断检测将会得到突破性发展，竞争将得以缓解。见图7。

       图7 我国基于基因检测的肿瘤诊断产品检测靶点统计

       在癌种检测上，我国伴随诊断产品主要针对肺癌、结直肠癌等病种的研究，产品竞争相对激烈。随着研究的不断深入，其产品市场产品布局将会不断符合市场需求。见图8。

       图8 我国肿瘤诊断产品检测癌种统计

       2018年我国批准了2个PD-1单抗产品，分别为君实生物的“特瑞普利单抗”和信达生物的“信迪利单抗”，适应症分别为黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。借鉴FDA规定，我国目前获批的2个PD-1产品也不需要伴随诊断试剂，但随着其适应症的增加，相应的伴随诊断产品将会得到上市审批。我国基因检测、细胞治疗等技术日趋成熟和产品日益丰富，真正意义上的伴随诊断产品上市的步伐将会越来越快。

       3.2 市场驱动力 未来几年，我国伴随诊断市场仍然会持续快速发展，主要受6大引擎推动：基础研究、产品需求、药物研发、平台开发、资本投入和政策推动。液体活检、单细胞测序、基因组学、大数据分析和人工智能等学科的发展，将持续为伴随诊断提供助力。

       肿瘤患者基数大、新增数量多，仅2015年国内就新增430万，基数增量双重拉动患者对伴随诊断的需求；目前肿瘤药物销售前10的均为肿瘤靶向药物，占2017年全球抗肿瘤处方药市场56.09%的份额，预计2022年将达到73%，2017年国内占比24.25%，增长空间巨大。

       此外，随着伴随诊断与药物开发的合作模式的深入，诊断产品研发速度将不断加快。基因测序技术作为伴随诊断的主要技术，仍处于发展阶段，随着测序技术的研发，伴随诊断市场将会产生变革式发展。

       近几年资本的持续投入，为伴随诊断领域提供了“后勤保障”；国家明确鼓励精准医疗发展，2015年科技部确定在2030年前，投入600亿元用于发展精准医疗战略，为伴随诊断发展提供战略方向。

       3.3 存在的挑战

       3.3.1 我国缺乏原始创新 伴随诊断产业技术含量极高，上游检测平台技术、试剂原材料技术均被国外龙头垄断。因此，在一定程度上，我国诊断试剂无法体现自身价值，严重打击诊断仪器设备的创新和发展。总体来讲，我国缺乏原始创新，这是与我国的基础研究、临床研究的水平以及整个产业的机制体制的创新不到位有关。

       3.3.2 我国诊断市场混乱 由于我国尚未出台伴随诊断相关法规，这间接导致我国诊断市场产品的定义不准确，价格和质量参差不齐，也导致患者对诊断产品的认知程度大大降低。

       3.3.3 政府监管职能大大落后于科技进步 至今中国未出台伴随诊断法律法规，严重阻碍了伴随诊断产业的发展。缺乏独立的监管法规，企业合规自觉性仍然存在较大欠缺。在政府的法律法规出台前，建议由行业协会牵头，提出行业标准和规范。

       3.4 未来发展机遇

       （1）我国肿瘤患者体量庞大，随着抗肿瘤靶向药的陆续上市和伴随诊断市场认知程度的提高，将有着巨大的市场发展空间。

       （2）大数据和智能化技术的快速发展，为分析解读庞大的生物信息数据提供了可能。这一方面有利于精准医疗的进一步探索，另一方面也加快了伴随诊断研发、临床和产品上市的步伐。同时，随着相关审批的推进，将会有更多靶向药获批上市，为相应的伴随诊断产品提供了更广阔的市场空间。

       （3）诊断企业与药物研发开展合作，在伴随诊断试剂盒与药物开发上保持同步节奏，为药物研发提供有效的伴随诊断实验，控制药物开发成本，获得理想的临床数据，保证药物的安全性和有效性，也为伴随诊断开发与匹配提供试剂，快速提高市场占有率。

       致谢：本报告得到中国生物工程学会精准医疗与伴随诊断专业委员会的指导和帮助，在此诚挚感谢。

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