双特异性抗体（BsAb）是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，理论上可以发挥两种单抗联合的协同作用，是当下行业最热门的新药研发投资方向之一。今年2月5日，德国默克与GSK就宣布达成全球战略合作联盟，以37亿欧元的协议联合开发靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824。

       双特异性抗体在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现。借助DNA重组和蛋白质工程技术手段构建的BsAb也成为抗体药物新的研究方向之一。行业里有一种说法叫做“单抗比靶点，双抗比平台”，国外有很多的双抗技术平台，比如BiTE、Duobody、DVD-Ig、DART等，国内也有岸迈生物的FIT-Ig、健能隆的iTab、药明生物WuXiBody、武汉友芝友的Ybody等。

       国内外公开的双特异性抗体技术平台（部分）

       基于这些平台开发的双特异性抗体结构，一般根据是否含有FC区而被分为IgG-like双特异性抗体和non-IgG-like双特异性抗体。比如Triomabs、DVD-Ig、CrossMAb等平台制备出的双抗含有Fc区即为IgG-like双特异性抗体，BiTE、DART等制备的抗体缺失了Fc区，即为non-IgG-like。目前全球共批准了3款双特异性抗体药物，只有安进的Blincyto属于non-IgG-like双特异性抗体，其他两款皆属于IgG-like双特异性抗体。

       获批上市的双抗药物

       来源：NextPharma

       双特异性抗体的作用机制主要包括介导免疫细胞杀伤、双靶点信号通路阻断以及促进蛋白形成功能性复合体三种。Removab和Blincyto的作用机制都是介导免疫细胞的杀伤作用。Removab含有两个抗原结合臂，分别结合细胞毒性T细胞的CD3位点和肿瘤细胞的EpCAM位点；Blincyto分别结合细胞毒性T细胞的CD3位点和肿瘤细胞的CD19靶点，引导T细胞杀伤靶细胞。

       Hemlibra与二者不同，是靶向凝血因子X和因子IXa的定向抗体，使得因子IXa和因子X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。2018年12月4日，Hemlibra被国家药品监督管理局以临床急需用药通道加速批准，是我国批准上市的首个双特异性抗体药物。

       从上市后市场表现来看，Removab仅获得欧盟委员会批准在欧洲范围内销售，Blincyto的2018年全球销售额是2.3亿美元，Hemlibra的2018年全球销售额是2.34亿瑞士法郎。

       “双抗”迎来投资和合作开发热潮

       根据公开信息，自2018年下半年以来，国内外“双特异性抗体”领域的投资和合作开发显著活跃。国内个别布局双特异性抗体的初创企业也获得了不菲融资，比如去年8月获得Glenmark公司双特异性抗体GBR1302（CD3|HER2）大中华区独家权利的和铂医药完成了8500万美元B轮融资；拥有多个双特异性抗体项目的天境生物在去年下半年宣布完成2.2亿美元C轮融资。

       近期双抗领域投资合作案例（部分）

       来源：NextPharma

       进入2019年之后，“双抗潮”席卷全球。除了本文开篇提到的默克与GSK的37亿欧元合作之外，也有其他制药巨头加码双抗布局。2月11日，AbbVie与Teneobio及其子公司TeneoOne联合宣布，双方签订了关于双特异性抗体TNB-383B（BCMA|CD3）的全球开发战略合作，并计划在计划在2019上半年启动该项目的人体临床试验。

       赛诺菲在2018年财报中宣布将放弃管线内多个正在开发的抗体项目，重点加强双抗药物项目的开发，再生元公司也明确表示要全速推进其管线内几个双抗的临床试验进度。

       国内企业在双抗领域也联袂上演了组合疗法的大戏。1月25日，康宁杰瑞与东阳光宣布合作，开发PD-L1|CTLA-4双特异性抗体联合甲苯磺酸宁格替尼治疗肝细胞癌的组合疗法。4月11日，天境生物与罗氏宣布开展双特异性抗体TJD5与Tecentriq的联合用药临床研究。

       全球“双抗”项目研发概览

       医药魔方全球新药数据库NextPharma共收录双特异性抗体项目190个。根据可视化分析结果可以发现，全球双抗项目主要集中在临床前~I期的早期阶段（154个），占81%；拟开发适应症以肿瘤和自身免疫疾病为主；靶点主要集中在CD3（69个）、PD1/PD-L1（41个）、EGFR、4-1BB、HER2上面。

       全球双抗项目概览

       从企业看，全球布局双抗项目最多的公司包括安进、罗氏、Abpro、Xencor等。国内企业相关的双抗项目有34个，其中中三生制药、信达生物、友芝友是布局最多的公司。

       国内企业双抗项目布局

       除了已经上市的3款双抗药物之外，目前全球双抗新药管线中处于III期的项目只有2个，分别是ABL Bio公司的DLL4-VEGF项目ABL001，拟开发用于慢性粒细胞白血病；以及罗氏的VEGFA-Ang2项目faricimab，用于治疗糖尿病黄斑水肿。

       国内临床开发进度最快的是本康生物的CD3-MUC1项目（II期）、康宁杰瑞的KN-046（II期）、康方生物的AK104（I/II期）、岸迈生物的EMB01（I/II期）。EMB-01也是国内最早拿到中美双报临床批件的自主开发双特异性抗体项目。EMB-01采用的双靶点信号阻断机制，可以靶向EGFR和c-MET两个靶点。

       结语

       双抗是近十年才逐渐开始商业化的技术，其商业前景值得期待，但同时也应该注意到双抗目前的产业化依然面临一些挑战，比如错配问题、双抗的稳定性甚至平衡两种抗体的表达量等。在投资合作趋于狂热的时候，我们更要多一份冷静，客观看待各种数据。期待商业化成功的双抗项目越来越多，给患者带来真正的治疗获益。

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