2019年5月将有8款新药在美国监管方面迎来重要审查决定，其中亮点包括：呕心沥血20年研发的首个登革热疫苗Dengvaxia、年销近70亿美元眼科药物Eylea新适应症、首个腱膜巨细胞瘤药物pexidartinib、首个类固醇难治性急性移植物抗宿主病治疗药物Jakafi、首个脊髓性肌萎缩症一次性基因疗法Zolgensma。

       以下是每个药物的情况介绍：

       1、Dengvaxia

       5月1日，FDA将对赛诺菲登革热疫苗Dengvaxia做出审查决定。该疫苗用于预防登革热，目前正在接受FDA的优先审查，具体用于9-45岁儿童、青少年和成人，预防由所有4种血清型登革热病毒所引起的登革热疾病。

       Dengvaxia于2015年12月获得墨西哥批准，成为全球获批的首个登革热疫苗产品。截至目前，该疫苗已获拉丁美洲、亚洲多个登革热流行国家批准，在欧盟于于2018年12月获批。如果获得FDA批准，Dengvaxia将成为美国市场第一个也是唯一一个针对登革热的医疗预防工具，包括严重登革热，这被认为是未满足的医疗需求，特别是在美国领土波多黎各和维尔京群岛，在这些地区，登革热是流行病。但今年2月，由于赛诺菲未能提交批准后承诺文件，菲律宾监管机构对Dengvaxia发布了禁令。

       登革热（Dengue）是一种登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病，可引起严重的流感样疾病，临床表现为高热、头痛、肌肉、骨关节剧烈酸痛、皮疹、出血倾向、淋巴结肿大、白细胞计数减少、血小板减少等。严重的登革热是登革热潜在的致命并发症。据世界卫生组织（WHO）统计，目前在全球100多个流行国家中发生的登革热感染人数估计每年高达5000万-1亿例。在东南亚地区，登革热是儿童死亡的主要原因之一。

       2、Barhemsys

       5月5日，FDA将对Acacia制药集团的药物Barhemsys（APD421，氨磺必利注射剂）作出审查决定，该药用于术后恶心呕吐的预防性治疗。

       去年10月，FDA拒绝批准Barhemsys，原因是该机构在对Barhemsys活性药物成分氨磺必利的合同生产厂进行的审批前检查中发现了缺陷。为了解决FDA指出的问题，Acadia公司在2018年11月重新提交了Barhemsys的新药申请，目前正在等待监管审查决定。

       目前，术后恶心呕吐主要为预防性治疗，预防性治疗药物仅限于5-HT3 受体拮抗剂类产品，而对于预防性治疗失败患者，没有有效的治疗方案。氨磺必利是一种多巴胺D2/D3受体拮抗剂，如果获得批准，Barhemsys将为术后恶心呕吐提供一种新的治疗选择。

       在III期临床研究（NCT02449291）中，与安慰剂组（21.5%）相比，两种剂量（5mg和10mg，均31.4%，均p=0.016）Barhemsys治疗组有显著更高比例的患者达到完全缓解（CR，定义为：在研究药物治疗后30分钟至24小时内无呕吐，在整个24小时内不使用抢救药物）。

       3、Bronchitol

       5月8日，FDA专家顾问委员会将对意大利凯西制药集团（Chiesi Group）药物Bronchitol的新药申请（NDA）进行审查，该药申请用于囊性纤维化成人患者的治疗。

       Bronchitol由澳大利亚药物开发商Pharmaxis开发，被授权给了凯西制药集团。由于缺乏足够的数据，FDA于2013年3月拒绝批准Bronchitol。为了解决FDA指出的问题，凯西制药集团于2018年12月重新提交了Bronchitol的NDA。如果获得FDA批准，Bronchitol在美国上市时，Pharmaxis公司将获得一笔1000万美元的里程碑付款，并将在市场净销售额中获得一定比例的特许权使用费。

       Pharmaxis将成为美国市场Bronchitol的独家供应商，该药在欧盟已于2012年4月获得批准。

       4、Eylea

       5月13日，FDA将对再生元眼科药物Eylea（aflibercept，阿柏西普注射液）治疗无糖尿病黄斑水肿的糖尿病视网膜病变患者的扩大适应症申请做出审查决定。

       Eylea是一种新型玻璃体内注射用VEGF抑制剂，其活性药物成分阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人体血管内皮细胞生长因子（VEFG）受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。Eylea作为VEGF家族各成员（包括VEGF-A）及胎盘生长因子（PIGF）的一种可溶性诱饵受体发挥作用，与这些因子具有极高的亲和力，从而抑制这些因子与同源VEGF受体的结合，因此Eylea可抑制异常的血管生成及渗漏。

       在美国，Eylea已获批的适应症包括：湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、DME患者的糖尿病性视网膜病变（DR）。

       再生元负责Eylea在美国的销售。在美国以外市场，拜耳负责除日本以外市场的销售，Santen制药公司负责日本的销售。2018年Eylea美国净销售额达到了40.7亿美元（2017年为37亿美元）、全球净销售额为67.5亿美元（2017年为57.3亿美元）。

       5、Pexidartinib和Quizartinib

       5月14日，FDA专家顾问委员会将对日本第一三共的两款靶向抗癌药pexidartinib和quizartinib的新药申请进行审查。其中，pexidartinib用于治疗有症状的腱膜巨细胞瘤（TGCT）成人患者，quizartinib用于治疗复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML）成人患者。

       TGCT是一种罕见的非恶性肿瘤，影响滑膜内衬关节、囊和肌腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬和受影响关节或肢体活动性降低。

       AML是一种侵袭性血液和骨髓癌症，可导致恶性白细胞的不受控制的生长和积累，这些白细胞不能正常工作，并干扰正常血细胞的产生。FLT3基因突变是AML最常见的遗传异常之一。FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响大约四分之一的AML患者。与无此突变的患者相比，FLT3-ITD突变AML患者的总体预后较差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加。

       Pexidartinib是一种新型口服小分子，能够有效抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因素。该药也能够抑制c-kit和FLT3-ITD。而Quizartinib属于第二代FLT3抑制剂，是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。

       FDA预计将分别在2019年8月3日和8月25日前对pexidartinib和quizartinib做出最终审查决定。如果获得批准，pexidartinib将成为首个也是唯一一个被批准治疗TGCT的药物。

       6、Jakafi

       5月24日，FDA将对Incyte公司重磅药物Jakafi治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）的扩大适应症申请做出审查决定。

       GVHD是同种异体造血干细胞移植后的一种医学并发症，供体的干细胞对患者自身的细胞产生反应。GVHD分为急性和慢性两种类型，可影响多种器官系统。急性GVHD通常在同种异体移植后的前100天内发生；而慢性GVHD可能在同种异体移植后几年内的任何时间发生。目前，皮质类固醇是治疗急性和慢性GVHD的主要药物。如果获得批准，Jakafi将成为美国市场第一个也是唯一一个用于对皮质类固醇治疗没有充分应答的急性GVHD患者的治疗药物。在美国，Jakafi之前已获批用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症患者。

       Jakafi的活性药物成分为ruxolitinib是一种首创的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂。Incyte公司负责美国市场销售，诺华负责美国以外市场。在美国市场，该药在2018年销售额为14亿美元，2017年为11亿美元。

       7、Vraylar

       5月份，FDA将对艾尔建精神病药物Vraylar（cariprazine，卡利拉嗪）的一份补充新药申请做出审查决定，该申请旨在扩大适应症范围，用于成人患者治疗双相I型障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。

       Vraylar是一种口服一次的非典型抗精神病药物，其活性药物成分为cariprazine，该药治疗精神分裂症和双相I型情感障碍作用机制尚不清楚，可能通过对中枢多巴胺D2和血清素5-HT1A受体的部分拮抗作用和对血清素5-HT2A受体的激动剂活性综合介导。

       在美国，Vraylar于2015年9月首次获批，用于治疗成人精神分裂症和双相情感障碍；2017年11月获批用于成人精神分裂症的急性治疗以及双相I型情感障碍（狂躁型抑郁症）狂躁或混合发作的急性治疗。在欧盟，以品牌名Reagila上市销售。该药2018年的销售额为4.871亿美元，而2017年为2.878亿美元。

       8、Zolgensma（AVXS-101）

       5月份，FDA将对诺华基因疗法Zolgensma治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的生物制品许可申请（BLA）作出审查决定。

       SMA是导致婴幼儿死亡的头号遗传病因。根据最初出现肌肉无力的年龄和疾病的严重程度，SMA分为4种类型：I型（婴儿型）、II型（中间型）、III型（青少年型）和IV型（成人型）。人类生存运动神经元1（SMN）基因突变是导致SMA的主要原因。

       Zolgensma是一种通过注射给药治疗SMA的一次性基因疗法，被设计用来替换有缺陷或缺失的SMN基因。该药由基因治疗公司AveXis研制，诺华于2018年5月豪掷87亿美元将AveXis收购。如果获得批准，Zolgensma将成为治疗SMA的第二个药物。除了美国以外，Zolgensma治疗1型SMA也正在接受日本和欧盟的审查。

       但是Zolgensma最近陷入与该药临床试验欧洲组发生的2例患者死亡事件。首例死亡被认为与Zolgensma无关，但第二例6月龄婴儿死亡被认为与Zolgensma有关。

       目前，Spinraza是市面上首个也是唯一一个获批治疗SMA的药物，该药由渤健和Ionis公司开发，分别于2016年12月和2017年6月获得美国和欧盟批准，2018年全球销售额达到了17.02亿美元，较2017年的8.837亿美元增长了近一倍。4月28日，Spinraza（诺西那生钠注射液）在中国市场正式上市，标志着国内SMA领域的一个重大里程碑。

       文章参考来源：Biotech Stocks Facing FDA Decision In May 2019

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