今年4月初，Novartis高调宣布将收购IFM Therapeutics（IFM）的子公司IFM Tre，并因此获得了一系列以NLRP3为靶点的管线。根据相关协议，IFM通过这笔交易将获得3.1亿美元的预付款，且有资格获得12.65亿美元的分期付款，总额达到15.75亿美元。通过这次收购，Novartis的抗炎药物管线将得到极大丰富，对相关炎症性疾病的研究也是强有力的临床验证。

       本次交易中的三条产品线，包括IFM-2427，一个正处于临床阶段的系统性NLRP3抑制剂，用于治疗一系列慢性炎症性疾病，如痛风、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。另外两个临床前阶段药物，一个是治疗炎症性肠病的肠道靶向NLRP3拮抗剂，还有一个用于治疗神经炎症的神经系统（CNS）通透性 NLRP3拮抗剂。

       IFM的研发管线（图片源自IFM公司官网）

       NLRP3（NOD、LRR、pyrin结构域3）是一种细胞内先天免疫信号受体，它能够允许免疫细胞侦察是否存在促炎性外源/内源分子，这些促炎分子是感染、组织损伤或代谢紊乱的信号。一旦出现这种情况即可触发一种叫做炎症小体（inflammasome）的先天免疫节点，进而引发免疫反应。虽然这种反应有助于抵御外来病原体，但其病理状态下的慢性激活会导致负下游效应以及多种重大疾病的发生，如代谢疾病、纤维化、自身免疫性和CNS疾病等。

       IFM的崛起之路

       作为一家年轻的公司，IFM创立于2015年，创始人GaryGlick有着丰富的创办、建立和运营生物技术公司的经验。他在Atlas投资的帮助下联合创办了IFM，并为IFM带来了种子轮投资，随后在2016年6月IFM完成了2700万美元的A轮融资。一年之后，2017年8月，BMS（Bristol-Myers Squibb）收购了IFM，旨在获取能够增强癌症自身免疫反应的临床前STING和NLRP3激动剂项目，这笔交易先期投资3亿美元，里程碑式的投资高达20亿美元。

       与此同时，非肿瘤方向的团队和资源独立为控股公司IFM Therapeutics LLC，随后又分拆为两家专注于各自机制方向的子公司，分别是IFM Tre（拥有Novartis今天收购的NLRP3拮抗剂）和IFM Due（专注于严重炎症和自身免疫性疾病的cGAS/STING拮抗剂开发）。一转眼，如今IFM Tre也被收购了，不到两年的时间，两笔重大交易，IFM不愧是又一个收购-分拆-再收购（Acquisition-Spinout-Acquisition）的成功典型。

       从IFM的角度，在公司的发展中他们有意识地采用了BD策略。肿瘤免疫学（I/O）和免疫炎症领域的竞争日趋激烈，能够与最好的临床和商业伙伴合作对相关初创公司早期项目的成功至关重要。一个强大优秀的合作伙伴，比如BMS或Novartis，能够给IFM带来新的联合治疗方案、专业的临床开发以及成熟的市场商业化等重要资源。与BMS的结合，是基于二者I/O领域愿景和战略的高度一致，BMS在I/O领域具有领先地位，只有与其调节适应性免疫系统疗法相结合时，IFM的先天免疫药物才是最有效的。

       满园春色关不住，一枝红杏出墙来

       无论是投资公司还是制药巨头，对于IFM的青睐至少有一点是确定的，那就是对已经过遗传学验证的新技术前景非常看好。免疫系统由两个主要部分组成，分别是先天免疫系统和适应性免疫系统，它们必须协同工作来保护机体。近年来免疫治疗的进展主要集中在适应性免疫系统的药物开发上。虽然许多免疫疗法效果良好，但它们只对少数疾病和患者有效，因为它们只激活了人体免疫系统的一个部分。

       而先天免疫系统是机体免疫反应的第一道防线，也是随后免疫活动的主要调节器，先天免疫及其与适应性反应的相互作用逐渐被发现是疾病发生的关键因素，在多个治疗领域提供了许多潜在的药物靶点。IFM正是着眼于先天免疫系统药物，开发新的靶点调节剂，要么增强治疗癌症的先天免疫反应，要么抑制引发许多炎症性疾病的某些免疫反应，这证明了IFM管线的生物学重要性和成功的巨大潜力。

       IFM的成功带给我们的思考

       首先是专业的研发管理团队。21世纪什么最重要？是人才，优秀的团队才是创业成功的关键。2015年Gary Glick在离开之前的公司后，迅速组建了一支强大的研发团队，团队大都在先天免疫领域有着重要的经验（因为多数成员都是来自密歇根的意大利人（Italians From Michigan），因此公司取名IFM）。Gary作为一位成功的连续创业者，具有敏锐的药物发现嗅觉，能够将生物学、化学、生物物理学和药理学整合到一个高速发展的生物技术项目中。此外，学术合作伙伴也很重要，IFM得到了波恩大学先天免疫研究所的顾问支持。以Atlas投资者的话说：“IFM自成立以来在很短时间内取得了出色的进展，反映了其卓越的免疫学专业团队经验”。

       其次，是对先天免疫生物学的笃信与坚持。Gary和他的团队对先天免疫生物学的作用充满热情。早在2017年，该团队就将增强先天免疫反应刺激的激动剂药物应用于BMS的癌症疗法，此后他们的所有注意力都集中到阻断先天生物学以治疗自身免疫性疾病上来。IFM靶向先天免疫系统的项目，只抑制NLRP3途径介导的炎症，而使其他免疫途径不受抑制，并且可以产生对抗有害病原体的炎症反应。NLRP3炎症小体是多年来已得到充分验证的靶点，遗传学证实其与许多疾病通路有关联，例如NLRP3突变与Muckle-Wells综合征和其他罕见发热有关。但是其成药性十分具有挑战，并且在很多方面进展缓慢。IFM的团队带着对生物学的坚定信念和破解生物学的决心，勇敢迈出了第一步。

       最后，是将融资专注于目标执行，而不是分散的平台建设。近年来，生物制药领域的大宗并购和交易已经不罕见，即便如BMS收购Celgene也不过是惊鸿一瞥。但IFM 的不同之处在于，它更专注、高效的以目标为导向来利用资本（Capital efficiency，资本效率，这一概念在一些早期生物技术投资者和初创公司中被广泛使用。）。Gary和他的团队，以及它的投资者，投入了大量的资金来推动NLRP3炎症小体项目的发展，但是这些资金都用于开发新的候选药物，而不是探索新科学的未知边缘。IFM在所追求药化优化方面，曾投入超过70名化学家的精力，这绝对是一项巨大的努力，是很多“典型”药物研发项目中化学家人数的3-4倍。也正因为如此，IFM的项目从开始到进入临床的时间通常在19个月。

资本效率的最大利用（图片源自LifeSciVC网站）

       IFM的研发高效多产，迄今已创造了巨大的价值，创立至今4年时间，已经完成了两笔重量级交易，从投资者那里筹集了不少于6000万美元的股本，产生了6.1亿美元的预付款，以及未来可能超过30亿美元的里程碑式受益。研究方面有两个项目进入临床，第三个即将进入临床首次剂量研究（FIH），还有三个正在进行临床前研究的管线。更为突出的是，所有这些项目的理论基础都是先天生物学各个方面的新靶点，都是朝着first-in-class /best-in-class的目标推进的。

       今天王子和公主美满的结局很可能并不是IFM故事的结束，而只是明天的序篇。IFM Due—IFM的另一个子公司，专注于推进cGAS抑制剂和STING拮抗剂的联合使用，以阻止那些通过先天免疫途径产生的过量干扰素，也正吸引着BD的目光。鉴于IFM“光辉”的发展历程和对药物发现的敏锐嗅觉，我们有理由相信他们将会取得更多进展，未来大有可期。

       参考文章：

       [1] Sharing An Innate Desire To Address Inflammation: Novartis and IFM Team Up, LifeSciVC Website.

       [2] Innately Innovative: IFM Therapeutics Acquired By BMS, LifeSciVC Website.

       [3] PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation,

       https://doi.org/10.1038/s41586-018-0761-3.

       [4] Novartis to Acquire IFM Tre to Develop First-In-Class NLRP3 Antagonist Portfolio Targeting Innate Immune System, IFM Website.

       [5] Framing Up Capital Efficiency In Early Stage Biotech, LifeSciVC Website.

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