这两天，制药圈最火的消息莫过于恒瑞研发投入超过5亿元的重磅创新药马来酸吡咯替尼顺利上市了，恭喜恒瑞医药，确实是制药圈一大喜事。大喜事不常有，小喜事却不间断，今天笔者就为大家分享另外一件小喜事，那就是正大天晴专利挑战成功，辉瑞JAK抑制剂托法替布核心专利-化合物专利被宣告全部无效。

       （资料来源于国家知识产权局官网）

       托法替布-疗效比肩"药王"修美乐的JAK抑制剂

       JAK抑制剂作用机理

       JAK激酶（Janus Kinase）是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，该激酶家族有4个成员：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。信号转导及转录激活蛋白（STAT）是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物，STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7个成员。JAK激酶通过与STAT之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用，JAK/STAT信号通路是一条由多种免疫相关的细胞因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类（如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等）、干扰素类（包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等），其在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。

       JAK抑制剂就是针对JAK激酶这一靶点而研发的主要用于治疗血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等疾病的药物。

       托法替布基本信息

       枸橼酸托法替布/枸橼酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由辉瑞研发的针对JAK3及JAK1的口服抑制剂，是FDA批准用于治疗类风湿关节炎（RA）的首个JAK抑制剂，也是10年来被批准用于治疗RA的第一个口服改善病情抗风湿药（DMARD），有业内人士认为该药疗效比肩"药王"修美乐。获批历程如下：

       （资料来源于CFDA、FDA、EMA官网）

       截至目前，托法替布已获全球80多个国家批准上市，除了用于治疗类风湿关节炎（RA）、溃疡性结肠炎（UC）外，其他包括银屑病（PsA）、强直性脊柱炎（AS）等适应症也已接近获批，治疗克罗恩病、斑秃等适应症的临床试验也已经进入临床中后期。

       中国专利申报情况

       托法替布在中国申报了多项专利，这次被宣告全部无效的专利就是申请公开号为CN1409712A的化合物专利，中国专利申报情况如下：

       （资料来源于国家知识产权局官网）

       全球市场销售情况

       枸橼酸托法替布自上市以来，全球销售额不断攀升，年增长速度惊人，2017年全球销售额突破10亿美元大关，达到13.45亿美元，年增长率为45%，2018年随着更多适应症的获批，预计年销售额还会继续增长。

       （数据来源于公司年报）

       专利无效后，正大天晴拿下首仿成为可能

       截至目前，国内有超过30家药企申报了托法替布仿制药，从审评审批的状态开始时间看，原料药最早获批临床的是江苏奥赛康药业，制剂产品最早获批的是正大天晴。若辉瑞不起诉，那么正大天晴的托法替布将很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。

       （资料来源于药智数据）

       恒瑞1.1类新药-JAK抑制剂SHR0302万众瞩目

       值得一提的是，除了托法替布仿制药之外，恒瑞的1.1类新药-JAK抑制剂SHR0302同样万众瞩目。SHR0302为恒瑞自主研发且具有知识产权的JAK抑制剂，于2013年5月提交临床试验申请并获受理，2017年8月开展用于治疗RA的Ⅱ期临床。由于辉瑞的托法替布对JAK1/2/3均具有较强的抑制作用，临床上发现有贫血的不良反应。基于此，恒瑞开发的SHR0302是安全性更高的JAK1选择性抑制剂。截至目前，公司在该研发项目上已投入研发费用约2690万元人民币。

       （资料来源于药智数据）

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。