最近Sloan的一个科研小组在《自然生物技术》发表一项联合CAR-T和PD-1抑制剂的研究结果。作者发明一种能表达小鼠和人PD-L抗体片段（单链可变区，scFv。小鼠为RMP1-14，人为E27）的CAR-T，分别针对两种肿瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。作者在同种、异种两类小鼠模型中显示这种PD-1/CAR-T一体疗法比CAR-T与PD-1抗体复方效果一样或者更好。CAR-T因为表达肿瘤抗原所以可以在肿瘤组织富集、分泌PD-1抗体，作者显示分泌的PD-1抗体片段不仅可以保护这些CAR-T、也可以保护肿瘤组织内其它T细胞，但基本不会逃逸到血液中。而CAR-T因为有了PD-1抗体保护也寿命更长、更有效对抗TME的免疫抑制。

       药源解析

       CAR-T和PD-1抑制剂是过去10年新药行业最重要的两个技术进展，但尽管威力巨大也确实各有各的缺点。CAR-T目前只上市两个血液肿瘤产品，在实体瘤虽然偶尔有成功报道如前年针对IL13R的脑瘤CAR-T、但尚无大规模有效的实体瘤CAR-T疗法。一个主要原因是肿瘤TME的免疫抑制环境，除了免疫抑制细胞如TAM和Treg外也有细胞因子介导的免疫抑制如PD-L1。PD-1抗体虽然适应症宽很多但多数肿瘤应答率在20%左右，一个重要因素是肿瘤TME里面缺少肿瘤特异T细胞。CAR-T需要在TME中对抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足够的肿瘤特异T细胞，这个技术一石二鸟、用一种设计解决了这两个疗法面临的主要问题。

       根据观察角度不同这个技术即可看作CAR-T随身带了PD-1抗体作为保镖、也可看做PD-1抗体配备了靶向递送的CAR-T运输车。在体外与肿瘤细胞共培养实验中表达PD-1抗体的CAR-T杀伤力更强，分泌的抗体片段可以与旁观表达PD-L1的T细胞结合。在体内试验中与PD-1抗体、CAR-T比较，这个表达PD-1抗体片段的CAR-T在不同肿瘤模型显示更大生存优势，即使与二者的复方组合比也至少疗效等同、在部分模型显示优势。体内实验中这类CAR-T分泌的PD-1抗体片段也保护旁观T细胞。虽然分泌的PD-1抗体可以在肿瘤组织内部活动并与CAR-T以外的T细胞表面PD-1结合，但作者利用荧光标记检测技术发现极少有抗体片段进入血液循环，所以与系统给药的PD-1抗体比可能全身毒性更低。

       作者虽然测定了这些抗体片段的结合力（nM水平）、但没有公布有效浓度CAR-T分泌的PD-1抗体片段在肿瘤组织的内药物浓度，所以PK/PD有点疑问。但是注射CAR-T的小鼠对另一种不相干恶黑肿瘤（B16F10）也有杀伤作用说明分泌的PD-1抗体片段确实达到了治疗浓度。另外血液中没有检测到抗体片段不知是否与该抗体片段稳定性有关，因为其半衰期也没有公布。文章最后说这个技术可以用在其它免疫疗法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，这不知是否会对以后专利申请有影响、无论谁开发这些技术。以前曾发生过因为有人嘴欠说某种结构改造显然可以提高活性，结果后来真成药了有人拿这句话作为证据打官司说该发明缺乏创造性。

       这些研究结果如能在人体重复将是重要进展。靶向递送抗癌药物虽然是个热门研究领域但真正能显示能在肿瘤组织富集的递送系统十分有限。我一直以为药物即使真正递送到肿瘤组织也会逃逸到外周，但今天这个研究显示这种外逃至少对PD-1抗体片段很不显著。CAR-T进入实体瘤还有脱组织毒性这个大问题，但如果解除免疫抑制能令部分实体瘤适合CAR-T治疗也是重大进展。这个设计令PD-1、CAR-T这两个重要技术取长补短、抱团取暖，即使只有部分能在临床重复也是不错的技术。