是AKT，不是ALK
先说说AKT是什么吧，虽一字之差，请注意不是肺癌里经常刷屏的ALK。给大家上个图，看个清楚：
Signal transduction cascades relevant to Akt-mediated cell growth and proliferation
(Sumanta Kumar Pal, Expert Opin Investig Drugs. 2010 Nov; 19(11): 1355-1366.)
按图索骥，AKT处于细胞生存通路PI3K/ALK/mTOR信号传导的核心地位，该通路在肿瘤细胞中非常常见，与肿瘤的发生、生长及转移都有重大联系。
它有什么用？
● 促进细胞生产和增值 ->引起细胞从良性转化为恶性
● 促进细胞运动和侵袭 ->引起肿瘤转移和播散
● 抑制细胞凋亡和促进血管生长 ->促进肿瘤血管生长
● 与化疗耐药/内分泌耐药相关 -> 改变化疗疗效
针对AKT通路，临床上已经徘徊研究多年，但至今国内外未有产品获批上市。可喜的是，今年国际制药巨头已大踏步地将AKT抑制剂推入3期临床试验，且看笔者汇总：
起底AKT抑制剂早期临床试验
先来说说最早进入3期临床试验的Ipatasertib，它的关键履历:
● Ipatasertib（代码GDC-0068）由ARRAY Biopharma开发
● 2010年Roche与Arrray Biopharma 就IPA达成共同开发协议
● 2017年公布的Phase2 LOTUS (莲花试验)
■ 人群：不能手术治愈的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
■ 试验药物 vs 对照药物： Ipatasertib联合紫杉醇 vs 紫杉醇
■结果：
◆ 所有入组人群（不区分突变类型）：6.2个月vs 4.9个月（对照组） HR=0.60，p=0.037
◆ 低PTEN组疗效：6.2个月 vs PFS为3.7个, HR=0.59，p=0.18
基于此，罗氏开展3期IPATunity130 trial关键性实验 (如梁实图2汇总)
● 2018年 A.Martin Trial -phase1b/2研究
■ 人群：转移性去势抵抗的前列腺癌
■ 试验药物vs对照药物：Ipatasertib联合阿比特龙 vs 阿比特龙
■ 结果：
◆ 所有人群中Ipa-400 mg radiological PFS 8.2个月vs 6.4个月；OS 18.9个月 vs 15.6个月
◆ PTEN loss Ipa-400mg radiological PFS 11.5个月vs 4.6个月
◆ 在PTEN缺失组，IPA表现出更好的疗效
■ 基于此，罗氏开展3期IPATential150关键性实验（如梁实图2汇总）
● 2019年AACR,公布了phase1b联合Tecentriq的研究
■ 人群：晚期三阴性乳腺癌
■ 试验药物：Ipatasertib+Tecentriq+紫杉醇或白蛋白紫杉醇
■ 结果：所有人群在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN状态，ORR达到73%
■ 基于此，罗氏宣布开展IPA联合Tecentriq及紫杉醇在三阴乳腺癌中的研究（如上图）
再来说说AZD5363，今年他有了个新名字叫capivasertib，这也是一个AZ开发了很久很久的药物,被认为是pan-ATK 抑制剂，针对AKT1/AKT2/AKT3。小编汇总1/2期数据：
● 2015年Phase 1 pan-tumor AKT mutation basket trial
■ 人群：AKT突变的乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤患者，中位治疗线数5线
■ 试验药物：AZD5363
■ 在AKT1 E17K基因突变的实体瘤中的结果
● 2016年AACR Phase1 联用PARP抑制剂：
■ 人群：携带/不携带 BRCA 突变的经过多线治疗的肿瘤患者（卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胆管癌）
■ 试验药物：AZD5363+Olaparib
■ 结果：ORR 27%
● 2018 ASCO Phase2 联用化疗（PAKT研究）
■ 人群：1L TNBC
■ 试验药物 vs 对照药物： AZD5363+Paclitaxel vs Paclitaxel
■ 结果：
◆ 所有人群mPFS 5.9个月 vs 4.2个月，HR=0.74
◆ 所有人群mOS 19.1个月vs 12.6个月，HR=0.64
◆ Subgroup- PI3K/ATK/mTOR activation/PTEN loss, HR=0.3 效果更为显著
◆ ASCO会后采访研究者Peter Schmid-Queen Mary University of London评论到"substantial benefits in overall survival - 6 months improvement - very encouraging!"
● Phase 2 联合NHA
■ 人群：转移性去势抵抗前列腺癌，接受过化疗和阿比特龙后失败的患者
■ 试验药物：AZD5363+Enzalutamide vs Enzalutamide
■ 结果: 待公布
为了追赶罗氏，AZ在2019年一季度宣布将于2019年上半年将开展AZD5363的3期临床试验。
国内企业能否弯道超车？
国内创新之Afuresertib/Uprosertib
2018年8月，诺华制药公司与总部位于中国上海的来凯医药科技有限公司（Laekna Therapeutics）签署合作协议，诺华授予了来凯医药全球独家权利。从GSK到诺华，这两个药物一直徘徊在临床1期摸索阶段多年。来凯尚未公布详细的开发计划，后事如何，咱们拭目以待吧。
2018年7月9日，哈尔滨珍宝岛制药有限公司宣布其拥有自主知识产权的1类新药ALK酶抑制剂HZB0071获得国家药监局下发的《IND受理通知》。从其上市公司公告显示，该化合物来自于药明康德的技术转让，意图探索卵巢癌、前列腺癌、胃癌等适应症。
AKT抑制剂市场潜力几何？
从跨国大药厂布局乳腺癌和前列腺癌两大女性和男性癌种，从2015年中国国家癌症中心的统计看，全国目标患者估计在100,000人以上。加之，从发病趋势来看，乳腺癌和前列腺癌在中国仍在迅猛上升。AKT若能在这两大癌种突破，商业前景大大可期！
当然也期待更多中国本地创新药企，加入AKT抑制剂的战队，造福中国患者！
作者简介：
梁实，独立医药行业观察者，长期从事医药行业研究及数据分析工作，曾参与新产品开发及上市工作，对肿瘤、抗生素、自免疫领域有着独到充分的理解，碎片时间总结行业小趋势一二，与读者共享。
参考文献：
Prof. Sung-Bae Kim, MD Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
Michalarea V, Roda D, Drew T, et al. Phase I trial combining the PARP inhibitor olaparib (Ola) and AKT inhibitor AZD5363 (AZD) in germline (g)BRCA and non-BRCA mutant (m) advanced cancer patients (pts) incorporating noninvasive monitoring of cancer mutations. Presented at: AACR Annual Meeting 2016, New Orleans; April 16-20, 2016. Abstract CT010.
DM Hyman AZD5363, a catalytic pan-AKT inhibitor, in AKT1 E17K mutation positive advanced solid tumor
Johann S. de Bono, Randomized Phase II Study of Akt Blockade With or Without Ipatasertib in Abiraterone-Treated Patients With Metastatic Prostate Cancer With and Without PTEN Loss
Peter Schmid, AZD5363 plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (PAKT): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II trial.
https://www.ascopost.com/videos/2018-asco-annual-meeting/peter-schmid-on-triple-negative-breast-cancer/
David M. Hyman, AKT Inhibition in Solid Tumors With AKT1 Mutations
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