免疫检查点抑制剂药物已经获得FDA的上市批准，主要为PD-1单抗和CTLA-4单抗类药物，可以用于多种癌症的治疗。近年来，为了获得更好的疗效，研究人员尝试将两种药物联合使用。结果显示，联合使用在多种肿瘤的治疗上都表现出了良好的疗效。但是，随之而来的是两种药物联用引起的严重不良反应。所以，在保证抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法疗效的基础上，怎样降低不良反应成为了目前研究的热点。

      在近期的一项研究中，研究人员采用了一种新颖的治疗方案。结果表明，肿瘤坏死因子TNF阻断可改善抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合疗法的安全性，且不会减弱甚至能提高双联疗法的作用。

      TNF可以介导炎症，诱导肿瘤细胞的破坏，激活免疫系统细胞，在免疫治疗中具有阻断作用。在本次研究中，构建了结肠炎疾病小鼠模型，将抗PD-1和抗CTLA-4的单克隆抗体联合治疗小鼠，会导致体重减轻、大肠壁增厚和结肠炎症恶化。TNF阻断是治疗结肠炎的推荐方法，因此在实验中预防性施用TNF单克隆抗体明显改善联合治疗的结肠炎恶化。

      接着，研究人员对MC38或B16小鼠肿瘤模型进行研究，发现进行预防性的TNF阻断，可以增强抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法的抗肿瘤作用。同时在肿瘤模型中进行DSS诱导的肠炎模拟治疗不良反应，发现预防性TNF阻断也可以提高双联疗法的抗肿瘤作用。

      为了清楚预防性TNF阻断的机制，研究人员通过对CD8 + T细胞的耗竭表型进行分析，发现TNF阻断能够进一步增强抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的肿瘤特异性CD8+T细胞向肿瘤微环境和引流淋巴结中的浸润。通过对T细胞活化诱导的细胞死亡（AICD）的研究以及用抗CD3和抗CD28单克隆抗体AICD流式细胞检测结果分析，发现TNF的阻断也减缓了T细胞激活诱导的细胞死亡。

       研究人员为了进一步揭示该研究的应用价值，构建了一个移植物抗宿主疾病模型。在发生严重的多器官自身免疫炎症的小鼠中，联合使用抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体，会加重自身的免疫炎症，而进行TNF阻断可以显著减轻抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的炎症。在该小鼠中接种HT29结肠癌细胞，联合治疗可以在一定程度上控制肿瘤的进展，同时进行TNF预防性阻断，可以明显减缓移植物抗宿主反应引起的肝炎和肠炎，但并不会减弱双联疗法的抗肿瘤治疗效应。

       这一研究结果，虽然仅在小鼠模型上进行了研究，但是为临床上联合使用免疫检查点抑制剂提供了可行的策略。如果能够在临床上取得类似的治疗效果，那将会改变癌症的治疗模式，为全球病患带来疗效更好、副作用更少的免疫疗法。

       在本次研究中，利用流式细胞检测技术，对CD8+ T细胞进行分析，提供直观明了的实验结果，使得研究结果更有说服力。北京义翘神州为了让大家对流式细胞术有更多的了解，特别举办了一次免费的在线分享课堂，届时将会讲解有关流式细胞术的实验设计、数据分析方法，在检测中遇到的一些常见问题和解决方案，以及在癌症研究中的应用案例。

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