2019年4月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品、1个NME和2个复方，分别是治疗原发性体液免疫缺陷的Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)，治疗尿路上皮癌的Erdafitinib，治疗艾滋病的Dolutegravir Sodium/Lamivudine，治疗斑块状银屑病的Halobetasol Propionate/Tazarotene。马拉维批准1个生物制品，即预防恶性疟疾的GSK-257049。欧洲药物管理局（EMA）批准1个新分子实体，即治疗1型糖尿病的Sotagliflozin。另外，治疗银屑病关节炎、寻常型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的Risankizumab，于2019年3月26日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，又于2019年4月23日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。

       1. Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)

       Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)于2019年4月1日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗原发性体液免疫缺陷，商品名为Asceniv?。该药最初由ADMA Biologics和贝勒医学院合作开发[1]。

       原发性体液免疫缺陷（PIDD或PI）是指由于身体部分免疫系统缺失或无法正常发挥作用的疾病。原发性免疫缺陷大多数是遗传性疾病，大多数是在1岁以下的儿童中被诊断出来。免疫系统部分功能丧失，可导致患者持续或反复感染自身炎症性疾病、肿瘤和各种器官紊乱[2]。据估计全世界有600万儿童和成人受到该类疾病的困扰，包含了由350多种不同遗传因素造成的免疫缺陷。其中53％患者体内生成抗体机制出现缺陷，从而可能导致血清中免疫球蛋白水平下降。为了预防感染，患者需要每月输液多克隆抗体免疫球蛋白[3]。

       Asceniv?是一种免疫调节剂，Asceniv?来自健康个体捐赠血浆的OVIG，它含有天然存在的来自供体血浆的多克隆抗体，也具有高水平针对呼吸道合胞病毒（RSV）的中和抗体[3]。

       Asceniv?的获批基于关键性3期临床试验的数据。这项研究是在美国的9个临床治疗中心招募的59例原发性体液免疫缺陷（PIDD或PI）患者中进行，在一年内患者定期接受Asceniv?输液。试验达到了其主要终点，即严重细菌感染（Serious Bacterial Infections, SBI）的发生几率。试验结果显示，PID患者在12个月内无一例SBI发生[4]。

       2. Dolutegravir Sodium/Lamivudine (多替拉韦钠/拉米夫定)

       多替拉韦钠/拉米夫定由葛兰素史克和ViiV Healthcare共同研发。于2019年4月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后于2019年4月26日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由ViiV Healthcare在美国上市销售，商品名为Dovato ?，用于治疗艾滋病[5]。

       艾滋病（HIV）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的疾病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。不过，感染HIV并非就属于艾滋病患者。一般来说，HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病病人，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎，念珠菌、肺孢子虫等多种病原体引起的严重感染等，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗以至全身衰竭而死亡。一旦做出诊断，建议立即进行治疗。如果不进行治疗，感染后的平均存活时间为11年[6]。从2011到2017年，中国艾滋病发病数增长了36744例，增长率高达179.68%，其中2012年增长最多。2018年上半年，中国艾滋病发病数为27243例。艾滋病死亡人数增长也较快，数据显示，中国艾滋病死亡人数已从2011年的9224人增长至2017年的15251人。2018年上半年，中国艾滋病死亡人数为7524人。总的来说，我国艾滋病流行形势依然十分严峻。HIV药物市场潜力巨大[7]。

       多替拉韦钠/拉米夫定是由HIV整合酶链转移抑制剂（多替拉韦钠）和核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）（拉米夫定）组成的复方。Dovato?为口服片剂，每片含50 mg的多替拉韦和300 mg的拉米夫定。推荐剂量为每日一次，每次一片。当需要Dovato?与卡马西平或利福平共同给药时，每日服用一片Dovato?，12小时后再服用50 mg的多替拉韦[5]。

       研究人员对总计1433名艾滋病病毒感染者展开随机、双盲临床试验，结果显示新的复方疗法在降低血液中艾滋病病毒数目方面，与由度鲁特韦、恩曲他滨和替诺福韦组成的三联复方疗法具有相似效果，而患者服药数量更少。该药物标签上警示，同时感染了乙型肝炎病毒的艾滋病病毒感染者需要额外服用乙肝治疗药物，或考虑其他治疗方案。美国药管局抗病毒产品部主任德布拉·伯恩克兰特表示，目前艾滋病标准疗法需要联合使用3种药物，该复方的获批使从未接受过治疗的感染者多了一种选择。该二合一复方片剂无需使用第三种药物，减轻了毒副作用和潜在药物相互作用[8]。

       3. Erdafitinib

       Erdafitinib由Astex Pharmaceuticals（2011年被大冢制药收购）研发，后杨森在2008年与Astex签订了全球授权许可和合作协议，负责Erdafitinib的开发和商业化。2018年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Erdafitinib用于尿路上皮癌的突破性疗法认定，该药物的新药申请获得了优先审评资格。2019年4月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由杨森在美国上市销售，商品名为Balversa?，用于治疗尿路上皮癌，成为全世界首款针对转移性尿路上皮癌的靶向药物[9]。

       尿路上皮癌（UC）最常见于膀胱，起源于膀胱内的尿路上皮细胞。该病是美国第六大最常见的癌症类型之一。在美国，2018年预计将确诊8万多例UC新病例，预计有1.7万例膀胱癌患者死亡。对于转移性疾病患者，由于肿瘤进展迅速，缺乏有效的治疗方法，尤其是复发性或难治性疾病，预后很差。目前，IV期转移性膀胱癌患者的相对5年生存率仅为5%。携带FGFR基因改变的转移性UC患者预后很差，对治疗的应答率低，并且可能对免疫检查点抑制剂治疗具有抵抗性，该类患者中存在着远未满足的显著医疗需求[10]。尿路上皮癌的病因与膀胱癌相类似，吸烟及职业性致癌剂是重要因素，可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50-70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3-4倍。对于转移性疾病患者，由于肿瘤进展迅速，缺乏有效的治疗方法，尤其是复发或难治性疾病，预后很差，他们的相对五年生存率仅为5%。这些患者急需新的治疗方法来缓解疾病，延长生命[11]。

       Balversa?是一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的小分子抑制剂，对FGFR家族四种受体（FGFR 1~4）均有抑制作用，被称为口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，在不同肿瘤中出现的基因突变可以导致它们被激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。因此，FGFR成为近年来癌症靶向治疗的热门靶点[12]。Balversa?为口服片剂，每片含3 mg、4 mg或5 mg的Erdafitinib。推荐初始剂量为每日1次，每次8 mg，如果符合标准，每日剂量可增至9 mg，整片吞服[9]。

       这一批准是基于Erdafitinib在包含87名局部晚期或转移性膀胱癌患者的2期临床试验BLC2001（NCT02365597）中的表现。该研究评估了Erdafitinib治疗局部晚期或转移性UC成人患者的有效性和安全性。这些患者携带特定FGFR3或FGFR2基因突变。在这些接受过化疗并且疾病继续进展的患者中，总缓解率达到了32.2%，其中2.3%的患者达到完全缓解，部分缓解率（PR）29.9%。患者平均缓解持续时间达到5.4个月。这些患者中25%接受过抗PD-L1/PD-1疗法，Erdafitinib对那些抗PD-L1/PD-1疗法没有效果的患者也产生了疗效[12]。因此，我们可以看出，真正最敏感的病人是那些FGFR3激活性的点突变患者。该研究的主要终点是具有客观反应的患者百分比。该研究结果近期已在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）芝加哥年会上发表，Erdafitinib被认为是晚期或转移性UC治疗的有效手段[13]。

       杨森公司研发部全球肿瘤学治疗领域负责人Peter Lebowitz博士表示，Erdafitinib在治疗转移性UC方面已显示出非常有希望的结果，这类患者目前的治疗选择有限。此次FDA的受理，标志着该药物临床开发的一个重要里程碑。我们期待Erdafitinib为该类患者群体提供一种重要的治疗选择[13]。

       4.Halobetasol Propionate/Tazarotene (丙酸乌倍他索/他扎罗汀)

       丙酸乌倍他索/他扎罗汀由Bausch Health（原Valeant Pharmaceuticals International）研发。于2019年4月25日获FDA批准上市，由Bausch Health在美国上市销售，商品名为Duobrii?，用于治疗斑块状银屑病[14]。该药品是4月份继Risankizumab之后被FDA批准上市的另一款银屑病疗法，是第一个批准上市包含丙酸乌倍他索和他扎罗汀成分治疗成人斑块状银屑病的局部用复方洗剂，患者可以长期用药[15]。

       银屑病是一种炎症性疾病，也就是我们通常所说的牛皮癣。在美国，大约有750万银屑病患者，其中有80%患有斑块状银屑病。这些患者皮肤上会出现发炎和鳞状皮肤增生，产生瘙痒和刺痛症状。银屑病全身都可能发布，主要常见于头皮和四肢，在冬季的时候病情会加重。该病的发病群体以青壮年为主。此外，他们患上心血管疾病等其他疾病的风险也会上升。综合来看，对患者的身体健康和生活质量带来极大的影响[16]。

       Duobrii?是一种由维甲酸受体α/β/γ（RARα/β/γ）激动剂（他扎罗汀）和糖皮质激素受体（GR）及胞内磷脂酶A2（PLA2G4A）（丙酸乌倍他索）组成的复方制剂，是一款皮肤用乳液。每克Duobrii?含有0.1 mg（0.01％）丙酸乌倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀。其具有双重作用机制，可以在非常低的浓度下获得更大的功效，同时可减少使用皮质类固醇和类维甲酸组合治疗银屑病患者的刺激，推荐用法为每日涂抹一次[14]。

       在多项临床试验中，Duobrii?的效果与安全性得到了评估与验证。其中，一项2期临床试验显示，这种乳液比其有效成分单独使用有更好的治疗效果，说明这两种成分在一种配方里有协同疗效。在3项3期临床试验里，这款疗法的有效性再次得到了验证，短期与长期的安全性也得到了评估[17]。

       OrthoDermatologics的总裁Bill Humphries表示，银屑病是一种慢性皮肤疾病，患者为了控制症状，需要长期持续治疗。Duobrii?的批准，斑块状银屑病患者有了一款全新的体外治疗方案，它独特地将两种有效成分结合起来，在一种乳液里有着双重治疗机制，且有着确认的安全性。如今在Duobrii?的帮助下，医生和患者有了一种全新的体外治疗方案，能让他们实现长期治疗目标。我们相信Duobrii?有望延缓患者使用其他昂贵疗法的时间，可潜在减少医疗的开支[18]。

       5. GSK-257049

       GSK-257049最初由葛兰素史克公司研发，于2019年4月23日在马拉维批准上市，商品名为Mosquirix?和Profilam?，用于预防恶性疟疾[19]。目前，该药品是世界上第一种疟疾疫苗。

       疟疾是一种经蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾引起的症状通常包括发烧，疲倦，呕吐和头痛。在严重的情况下，它可能导致皮肤发黄，癫痫发作，昏迷或死亡。症状通常在被感染的蚊子叮咬后十到十五天开始出现。如果治疗不当，患者可能会在几个月后再次发病。这种疾病广泛存在于赤道附近的热带和亚热带地区，包括撒哈拉以南非洲，亚洲和拉丁美洲的大部分地区。2016年，全球有2.16亿疟疾病例，估计有445,000至731,000例死亡，大约90％的病例和死亡发生在非洲。疾病发病率从2000年到2015年下降了37％，但2014年有所增加，其间有1.98亿病例。疟疾通常与贫困有关，对经济发展产生重大负面影响。在非洲，由于医疗费用增加，工作能力丧失以及对旅游业的负面影响，估计每年造成120亿美元的损失[20]。

       GSK-257049是一种基于疟疾环子孢子（CS）蛋白的疟疾疫苗，该疫苗由来自恶性疟原虫CS蛋白的抗原氨基酸序列和乙型肝炎表面抗原组成。GSK-257049在血液阶段之前攻击寄生虫，防止其在红细胞内繁殖[19]。

       GSK-257049的临床调查正在几个非洲国家的婴儿和儿童中进行。初步试验结果显示，年龄在5-17个月参与者接受三次GSK-257049疫苗注射，在后续18个月的随访中，疟疾发病率降低46%；年龄在6-12周婴儿疟疾发病率降低27%。研究人员在第三次疫苗注射后的18个月又为患者注射一次疫苗加强针，并继续随访20-30个月发现，三次GSK-257049疫苗注射加一剂疫苗加强针使得5-17个月儿童4年中疟疾患病例数减少39%；在6-12周婴儿疟疾患病人数3年中减少27%。试验结果表明，若不使用加强针，则随着时间的推移，疫苗抵御疟疾的效力逐渐降低。因此，使用GSK-257049疫苗预防疟疾时，加强针的使用必不可少。但是GSK-257049并不能在预防疟疾的传播和侵袭中发挥绝对效用，因此采取重要的环境保护措施也是很必要的，例如杀虫剂灭虫、蚊帐隔离蚊子等[[21]。

       6. Sotagliflozin

       索格列净由Lexicon Pharmaceutical研发，2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订协议合作开发。于2019年4月26日获得获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Zynquista?，在欧盟获批用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病患者（BMI≥27）。另外其还在进行治疗2型糖尿病的临床三期试验[22]。

       1型糖尿病自身胰 腺产生很少或没有胰岛素，需要终身使用外源胰岛素治疗，否则容易发生低血糖或酮症酸中毒而危及生命。典型症状是尿频，口渴增加，饥饿感增加和体重减轻。其他症状可能包括视力模糊，感觉疲倦和伤口愈合不良。1型糖尿病占所有糖尿病病例的5-10％。估计每年约有80,000名儿童患上这种疾病。在美国，受影响的人数估计为一至三百万。不同地区该类疾病发病率差别很大，东亚和拉丁美洲每年每10万人新发病例约1例，斯堪的纳维亚和科威特每年每10万人新发病例约30例。它通常始于儿童和年轻人[23]。

       Zynquista?是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1和SGLT-2）双效抑制剂。Zynquista?通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT），来降低胃肠道和肾 脏对葡萄糖的吸收，从而有效调控糖尿病患者体内的血糖浓度。SGLT1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT2负责肾 脏葡萄糖的重吸收[22]。

       这一批准是基于inTandem临床试验项目数据，该项目包括3项3期临床试验，大约入组3000名血糖水平控制不佳的1型糖尿病患者。结果显示，Sotagliflozin作为胰岛素的口服辅助疗法，在治疗24周后患者HbA1c水平、体重、收缩压较基线水平的改善程度与单用胰岛素治疗相比有明显改善，严重低血糖事件没有明显增高，Sotagliflozin耐受性良好[24]。

       7. Risankizumab

       Risankizumab于2019年3月26日获PMDA批准上市，又于2019年4月23日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。由艾伯维在日本上市销售，商品名为Skyrizi?，用于治疗银屑病关节炎、寻常型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病。Risankizumab最初由勃林格殷格翰开发，2016年艾伯维获得了该药物的共同研发和商业化授权。艾伯维于2018年先后向美国FDA和欧盟EMA提交了用于治疗中度至重度斑块型银屑病的BLA申请。目前该药还在进行治疗克罗恩和溃疡性结肠炎的临床三期试验和治疗特应性皮炎的临床二期试验[25]。

       根据世卫组织WHO统计，银屑病在不同国家的发病率为0.09%-11.43%，全球约有1亿左右患者[26]。白介素23（IL23）在银屑病炎症的病理过程中发挥着重要作用，是一种有效的药物开发靶点[27]。

       Risankizumab是一种靶向IL-23的单克隆抗体，其通过中和IL23治疗银屑病。

       对于中度和重度日本寻常银屑病的临床试验显示（M16-004［1311.38］），75 mg和150 mg用药组的PASI90（银屑病面积与严重性指数PASI）在第16周即显著优于安慰剂组。对于寻常银屑病及银屑病关节炎的国际临床试验显示（M16-008［1311.3］），PASI90和医生静态总体评估（sPGA）在第16周时，150 mg用药组显著优于安慰剂组。对于红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的临床试验显示（M15-988［1311.39］），在用药第16周时，所有脓包型银屑病患者均达到轻度改善或更好的效果，红皮病型银屑病患者实现略微改善或更好的效果（CGI-GI，临床总体印象疗效评分）[28]。

       参考文献

       1. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0930.html(accessed April 2019).

       2. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Primary immunodeficiency (accessed April 2019).

       3. 搜狐新闻. http://www.sohu.com/a/305588298_282570 (accessed April 2019).

       4. 搜狐医药新闻.https://med.sina.com/article_detail_103_1_63891.html (accessed April 2019).

       5. 药渡数据. http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PC562.html(accessed April 2019).

       6. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/HIV/AIDS(accessed April 2019).

       7.前瞻经济学人官网. https://www.qianzhan.com/analyst/detail/220/181029-3ccb39a9.html (accessedApril 2019).

       8. FDADatabase. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2019/211994Orig1s000ltr.pdf(accessed April 2019).

       9. 药渡数据. http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1455.html(accessed April 2019).

       10. 新浪医药新闻.https://med.sina.com/article_detail_103_2_53023.html (accessed September 2018).

       11. 全球华人抗癌新药网.http://www.anticancer.com.hk/index.php/cn/article/artt/303 (accessed March2018).

       12. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2019/212018Orig1s000ltr.pdf(accessed April 2019).

       13. MedSci梅斯. https://http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=e1751491599c (accessed September2018).

       14. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PC551.html(accessed April 2019).

       15. 新浪医药新闻. https://med.sina.com/article_detail_103_2_51736.html (accessed April 2019)

       16. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Psoriasis (accessed April 2019).

       17. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2019/209354Orig1s000ltr.pdf (accessed April 2019).

       18. 飞华新闻官网.https://news.fh21.com.cn/rdsj/6462711.html (accessed April 2019).

       19. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB2487.html(accessed April 2019).

       20. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Malaria (accessed April 2019).

       21. EMA Database. https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/first-malaria-vaccine-receives-positive-scientific-opinion-ema_en.pdf (accessed July 2015).

       22. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1724.html(accessed April 2019).

       23. Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Diabetes_mellitus_type_1 (accessed April 2019).

       24. 搜狐新闻. http://www.sohu.com/a/285367313_594729 (accessed December2018).

       25. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0651.html(accessed April 2019).

       26. WHO官网. Dr Oleg Chestnov. Global Report on Psoriasis.World Health Organization 2016.

       27. Christina F, Elizabeth L, Elena S, et al.Targeting IL-23 in psoriasis: current perspectives [J]. Psoriasis: Targets andTherapy, 2018, Volume 8:1-5.

       28. PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/112130_39994C9G1021_1_02(accessed April 2019).

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