对于制药行业而言，过去的一年在新药获批方面是富有成效的一年。 FDA在2018年批准了59种新药，再创新高，而欧洲药品管理局建议批准42种新活性物质。 这只是一个短暂的成功，还是有潜在的趋势表明这种现象可以持续下去？

       带着上述问题，让我们先了解一下CMR国际研究中心：自2003年以来，科睿唯安旗下CMR国际研究中心与全球顶级制药公司以及最具创新能力的生物技术公司合作，通过采集他们所提供的一手研发数据，分析全球药物研发的热点和最新进展，评估药物研发的效率，进而为整个行业提供研发管线情况、开发周期、区域间对比、成功率、治疗领域和仿制药开发等各个领域的标杆性数据。该报告已被行业视为一款独特的解决方案，可为研发、企业财务、商务战略、市场营销、临床运营以及企业交流等领域的决策者提供最新的权威规划指导。

       这个由创新生物制药公司组成的联盟，以环比（like-for-like）的方式衡量和对比研发表现。 该联盟包括约30家大型，中型和小型公司，共占全球研发支出前20家生物制药公司的约80％。同时分析了治疗领域焦点和新药发起公司的数据，以进一步阐明研发趋势。

       分析

       来自CMR国际研究中心的最新数据表明，晚期开发的成功率（从Ⅲ期到上市）已经从十年前的少于二分之一，到最近的几乎是三分之二，2015-2017年的数据见（图1a）。

       图1. 临床开发趋势

       a.新活性物质在Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期临床试验启动时的上市概率（新活性物质定义为：未曾用于人类治疗用途，用于治愈、缓解、治疗、预防或体内诊断人类疾病的化学、生物、生物技术或放射性药物物质，为“处方药”）。还显示了从Ⅱ期进入Ⅲ期的概率。

       数据出处：CMR R&D Performance Metrics，应用进展决策方法（PDM，progression decision methodology），评估指定年份范围内（例如2015-2017）结束该阶段临床试验的活性物质的宿命，并将其分别指定为“进展”或“终止”（ 仍处于该阶段活性物质不在PDM考虑范围）。这些数值可以用来计算成功上市的概率。 只有新药项目被包括在内，每个阶段显示的每个时间范围的项目数（n）> 100。

       b．进入开发阶段的新药趋势。出处：CMR，2009-2017年，早期开发（临床前，Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期开发（Ⅲ期和提交申请）新活性物质数量变化。

       c. 针对罕见和非罕见适应症的新活性物质晚期开发阶段的成功率。出处：CMR R&D Performance Metrics，应用PDM, 各个阶段之间的成功率（Ⅲ期到注册申请，申请到上市），不包括产品线扩展（line extensions）非罕见疾病n> 90，罕见疾病n = 11-49，有关详细信息，请参阅补充信息。

       与此同时，Ⅱ期临床的成功率仍保持相对稳定，只有约四分之一的项目成功地通过Ⅱ期到Ⅲ期临床试验（图1a）。 虽然有人认为，由于后期临床试验的规模和费用更高，相比与Ⅲ期，Ⅱ期的失败会更具成本收益优势，但是Ⅱ期临床的低成功率使目前该阶段分子成功上市的机会降低为不到六分之一，（图1a）。 最后，Ⅰ期的开始的项目上市概率也保持稳定，不到10%。（图1a）

       对2016-2018年期间临床失败原因的分析表明，过去3年失败原因基本没有变化（Nat.Rev. Drug Discov.15,817-818; 2016）：79％（对比 76％）归因于安全性或有效性；1％（相对于3％）是由于操作或技术缺陷造成的; 13％（性对于15％）是战略调整的结果; 7％（相对于6％）是出于商业原因（Drugs Today 53,117-158：2017; Drugs Today 54,137-167：2018; Drugs Today 55,131-160：2019）。

       在21世纪初，一个流行的模型被用来应对研发损耗（attrition）- “shots on goal”途径 –实质为推动更多的项目进入研发管线。数据表明，公司现在对早期开发项目更具选择性，过去十年来早期项目数量急剧下降（图1b）。其中一些下降可归因于行业内的整合，例如辉瑞与惠氏以及默克与先灵葆雅进行的大型并购。然而，似乎有理由得出这样的结论：公司也在弘扬公众抱负，成为他们选择的领域（franchises） “卓越中心”，即使是最大的制药公司也在加强对特定治疗领域的专注。此外，公司通常采用各种更具生产力策略，例如阿斯利康的“5R”策略，以确保候选药物在推进后期临床开发之前按预期发挥作用（Nat.Rev.Drug Discov.17,167-181; 2018）。

       直到最近，晚期阶段的候选药物逐渐增加。 然而，2015 - 2017年的下滑（图1b）可能表明，在早期发展阶段对候选药物进展采取更有针对性和战略性的方法正在通过整个管线发挥作用，我们现在将看到希望 - 后期开发成功率可能会进一步上升。

       选择哪个治疗领域也会影响成功率。 心血管和神经系统疾病是2010-2017期间成功概率最低的领域之一（图2），这也可能导致了几家公司不再优先开发（deprioritization）管线中这些资产。

       图2. 2010至2017年，Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期临床项目的上市可能性，按治疗领域统计。出处CMR R&D Performance Metrics，应用PDM（progression decision methodology，进展决策方法），不同阶段之间的成功率（Ⅰ期到Ⅱ期，Ⅱ期到Ⅲ期，Ⅲ期到申请，申请到上市），仅包括新活性物质的项目。 有关详细信息，请参阅补充信息。

       可能影响开发成功率的另一个治疗领域考虑因素是公司管线中孤儿适应症或罕见疾病的药物数量的增长，肿瘤学领域日益碎片化的趋势对此也有很大贡献。来自CMR 2018 Global Clinical Performance Metrics Program的数据显示，罕见疾病研究现在占所有II期和III期临床试验总和的近四分之一。 在过去十年中，此类分子的晚期阶段成功率的改善落后于非罕见疾病，但差距正在缩小（图1c）。 患者倡导团体共同努力提高对疾病认识并开发患者登记，以及引入额外的监管支持机制，可能是这种改善背后的因素。

       自1983年美国引入第一个孤儿药认定计划以来，获得批准用于罕见疾病的新药数量迅速增长；2018年，FDA创纪录的批准了34个（58%）有拥有孤儿药认定的新药。值得注意的是，这34项获批项目中有27项来自较小的公司。 临床计划规模缩小，与罕见病疗法相关的更专业化的商业化方法，吸引了大量新生物制药公司的投资，这些公司可能能够与该领域的大公司进行更有效地竞争。

       图3. FDA新药批准，主要生物制药公司占比。数据包括根据2017年医药收入排名的前20家公司。 资料来源：FDA和Cortellis竞争情报

       的确，近年来由大型制药公司发起的通过美国监管程序获批的新药数量总体下降（图3）。更详细地了解这些新药的发起者可以更深入地了解我们是否真正看到小公司在新药开发中发挥着带头作用，或者他们是否参与大型制药合作伙伴关系，以便让他们承担更大的责任。观察新药玩家们的这种变化对未来新药开发成功率的影响也非常有趣。

       本文来自科睿唯安团队在Nature系列上发表的题为《Trends in clinical success rates and therapeutic focus》

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