一则"溢价169%！安进1.67亿美元收购Nuevolution"消息在医药圈传开，估值仅11亿人民币的医药小公司，为何引起大家的关注？是其高溢价，技术方向，还是巨头的点石成金？我们一探究竟。

       根据Nuevolution董事会公告，安进公司22日向Nuevolution股东发起以每股32.50瑞典克朗的公开要约收购， 公司总价值约为16.1亿瑞典克朗，相当于约1.67亿美元。与2019年5月21日（公告要约公布前的最后一个交易日）收盘价12.10瑞典克朗相比，溢价169%；与截至2019年5月21日（公告发布前的最后一个交易日）52周期间的最高交易价格19.28瑞典克朗相比，溢价69.2％；与截至2019年5月21日（公告要约公布前的最后一个交易日）的连续30个历日内加权平均价格12.20瑞典克朗相比，溢价166％。本次要约预计在2019年6月13日左右开始。交易也要获得一定的监管许可。

       Nuevolution董事会主席StigLøkkePedersen声明，"我们进行了全面的分析，以确保我们的行为符合公司和股东的最大利益。考虑到重大溢价和接受要约的承诺，我们认为该要约是公平的，一致决定推荐每股32.50瑞典克朗的报价。"

       Nuevolution在2001年成立，并于斯德哥尔摩纳斯达克（NUE.ST）上市，目前拥有40名专职和经验丰富的全职员工，是一家利用小分子合成和进化筛选原理，开发治疗癌症和炎症性疾病的突破性药物公司。其致力于开发有效，更安全，廉价的药物，用于治疗严重的慢性炎性疾病，如多发性硬化症（MS），类风湿性关节炎（RA），牛皮癣（PsO），非酒精性脂肪肝（NASH）和IBD；期望开发的药物，在肿瘤细胞"沉默"时，能有效地重新激活癌症患者自身的免疫系统，选择性地和安全地消除肿瘤细胞（个体患者）依赖于生存和生长的生物通路，实现肿瘤的个性化治疗。Nuevolution拥有自主知识产权的药物发现平台Chemetics®，其能够有效发现新的小分子候选药物，可提供筛选数十亿分子，并在鉴定候选药物的过程中对候选物药效进行有效优化。 Chemetics®已成功应用于众多药物发现和对合作伙伴开展技术许可。多年来，Nuevolution已与安进、Almirall、诺华，强生，勃林格殷格翰，GSK，默沙东，Lexicon Pharmaceuticals以及世界一流的肿瘤研究机构在内的合作伙伴达成了15项协议。

       目前，Nuevolution正在继续推进与Almirall，Amgen和Janssen等公司的项目合作，每个项目至少将收到1000万美元的初始许可费。早在2018年7月和2018年11月，安进就有2个项目与其合作。预计2019年Almirall会推进RORγt抑制剂进入临床（皮肤科和银屑病关节炎适应症）。

       表1 Nuevolution合作管线

       Source: Nuevolution, Edison Investment Research

       Nuevolution利用其药物发现平台Chemetics®研发针对特定靶点的内部产品线候选药物，包括RORγt、BET和IL-17A，目前均处于临床前阶段。公司自行开发的品种进展顺利，两个主要项目（RORγt和BET-BD1抑制剂）临床准备就绪。 在BET-BD1计划中，NUE20798作为主要候选物，其生物利用度及其作用机制的数据更加positive（动物模型数据证明它具有抗纤维化作用，并且可能与免疫疗法具有协同作用）。 在Nuevolution的Chemetics®技术的推动下，公司拥有许多后期临床前化合物，以及10多个早期化合物（从筛选到优化）。 表2列出了Nuevolution的管线，该管线将在未来12-18个月内更丰富。

       表2 Nuevolution自研管线

       BET-BD1

       Nuevolution最领先的项目是BET-BD1抑制剂。Bromodomains作为免疫系统中多基因的表观遗传调节因子，有望成为免疫学和肿瘤学的新靶点，目前尚未有此类靶点药物获批。FY18的结果显示Nuevolution的BET-BD1项目取得了关键里程碑，并选择NUE20798作为主要化合物（NUE23530作为备用化合物）。在NUE20798进入临床前开发最后阶段（安全性研究）的工艺放大过程中，偶然地制备了一种新制剂，能够显著的改善口服利用度，80%的化合物口服后进入循环系统（之前仅有20%）。

       通过多种临床前模型，Nuevolution已经证明其BET-BD1抑制剂可用于治疗自身免疫疾病，如特应性皮炎（湿疹）和系统性红斑狼疮（SLE）;同时还发现其抑制剂可以调控导致一系列纤维化疾病的基因（和生物标志物）的转录，例如硬皮病，特发性肺纤维化（IPF）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。最近，Nuevolution已在小鼠实验证明，其候选分子NUE20798与PD-1免疫检查点抑制剂联合用药可具有协同效应，拓宽了其癌症治疗领域（特别是纤维化肿瘤）。

       根据Edison研究整理，国际上已有多个BET抑制剂正在开发，主要针对肿瘤。然而，这些临床候选物通常没有选择性，对大多数BET蛋白都有靶向性。图表3中列出部分进展靠前的BET抑制剂，发现这些候选物中没有一个是针对炎症，推测是因为毒性原因。

       表3 BET抑制剂国际研发进展

       Source: Nuevolution, Edison Investment Research

       图 RORγt作用机理图

       RORγt反向激动剂

       Nuevolution继续推进其强直性脊柱炎和炎症性肠病的RORγt项目（Almirall之外）。 RORγt是免疫系统激活重要的主调控开关，可能是治疗自身免疫疾病（通过免疫抑制）和癌症免疫治疗（通过免疫激活）的潜在新靶点。 RORγt在成熟T细胞的产生中起关键作用，特别是产生一系列细胞因子的17型效应物，像IL-17A（IL-17A能够将关键免疫组分募集到炎症部位）。

       在Q418中，Nuevolution测试了几种备选化合物（包括IL23诱导的耳炎模型），发现它们中有一些具有优于当前先导候选物的特性。结合这些数据和与Almirall的合同约定，Nuevolution选择一种替代化合物，作为最佳的RORγt抑制剂用于强直性脊柱炎药物开发。强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎性关节炎，主要影响脊柱和骶髂关节。随着时间推移，脊柱的慢性炎症（脊椎炎）可导致椎骨（强直性脊柱）的完全融合和脊柱的活动性丧失。

       诺华公司的Cosentyx（secukinumab）是第一个也是迄今为止唯一被批准用于AS的IL-17抑制剂（RORγt）。该药于2016年1月获得FDA批准，也用于治疗牛皮癣和银屑病关节炎。根据诺华公司公告，2017年，该药销售额为28亿美元。如果RORγt抑制剂要在临床和商业上取得成功，可能需要证明与Cosentyx相当的功效和安全性。如果该抑制剂具有与IL-17抗体相当的功效和安全性，市场将更容易接受价格具有竞争力的口服RORγt抑制剂。

       进展最快的RORγt反向激动剂是AGN-242428，由Allergan开展二期临床（通过以6.39亿美元现金收购Vitae Pharmaceuticals）。因为安全性问题，二期临床宣告失败。RORγt反向激动剂开发仍然是一个颇具挑战性的领域，AZ的AZD0284的一期临床暂停（由于临床前研究结果）和GSK终止GSK-2981278继续开发。然而，正如AbbVie发起了一项RORγt抑制剂研究，对于能够安全地针对RORγt仍然存在大量机会，制药巨头仍保持兴趣。其先导化合物ABBV-157与Inventiva合作，并已进入中度至重度银屑病的I期试验。

       IL-17A：口服制剂具有重要机会

       Nuevolution正在开发一种IL-17A小分子抑制剂，用于治疗一系列炎症性疾病。 该项目处于早期优化阶段，正在化合物筛选。直接靶向IL-17A是一种经过验证的治疗中重度PsO，PsA和AS的可行性方案，诺华的Cosentyx和Eli Lily的Taltz就是针对上述适应症开发的抗IL-17A单克隆抗体，其他几种抗其他促炎细胞因子（IL-23和TNFα）的抗体也被批准治疗。 尽管成本高昂，但是注射用生物制剂已经彻底改变了这些慢性炎症的治疗方法，并取得了不错的销售（例如，2018财年：Cosentyx为28亿美元）。

       与生物制剂相比，小分子通常具有四个关键优势：直接靶向胞内作用部位的能力（达到新靶点的潜力），更低的生产成本（更低的定价），口服或局部给药（改善依存性与注射剂量）和更短的半衰期（重要，如果副作用需要控制）。同时，也要求新的小分子候选药物兼具强功效和低毒性。由于靶向大的扁平蛋白质结构，用小分子直接靶向IL-17A蛋白质/蛋白质相互作用（PPI）并非易事。Nuevolution的Chemetics®能从40万亿个化合物中确定三个可以进行优化的系列。不同的候选物与蛋白结合机制不同，增加了Nuevolution成功开发小分子药物的机会。此外，当在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，经皮下给药，证明了NUE与IL-17A抗体有相当的功效。

       梳理小分子IL-17A抑制剂竞争格局，在研的潜在竞争较少（HitGen，C4X Discovery），而Nuevolution很有可能开发一流的临床候选产品。

       关于DNA Encoded Library(DEL)核酸编码化合库筛选技术平台

       DEL采用的是亲和力筛选，这一筛选方法早在30年前就已经被Phage Display所采用来筛选抗体蛋白。亲和力筛选被广泛用于大分子筛选。在编码库中的每一个小分子都有一个预设的DNA序列作为唯一编码，将编码的化合物库和固载的靶点蛋白共孵育后，洗去没有亲和作用的分子，未能被洗去的有亲和作用的分子可以通过加热与蛋白分离，回到溶液中;溶液中的核酸文库经PCR扩增、高通量测序和数据分析后，获得了有亲和力的小分子结构，再通过传统的有机化学方法合成出独立于DNA分子的小分子化合物，最后通过生物化学和生物物理的方法来测试其活性。

       无疑巨头的青睐，高效的筛选开发效率，DEL筛选技术平台，还有高溢价等众多综合因素吸引了大家的关注，我们我们继续关注其药物开发进展。

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