原发性肝癌是一种高发病率、高致死率的全球性难治性恶性肿瘤，90%为肝细胞癌（HCC）。虽然对肝癌发生、发展机制的研究不断深入，并取得了一些共识，但流行病学调查显示，肝癌发生率及致死率仍呈逐年上升趋势。手术切除是目前肝癌首选的治疗方法，早期肝癌无特异性症状，就诊时已是相对中、晚期，受肿瘤大小、扩散转移情况合并肝病背景等因素，预后不理想。

　　目前在中晚期HCC患者的一线治疗上，索拉非尼仍是一枝独秀，是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。那么经索拉非尼治疗进展后，二线治疗该如何选择呢？近期发表在NEJM上的一项III期研究（CELESTIAL研究）表明，卡博替尼（Cabozantinib，商品名：Cabometyx）治疗索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者总生存期可达10.2个月（安慰剂对照组为8.0个月），无进展生存期为5.2个月（安慰剂对照组为1.9个月），64%的患者疾病得到控制。

关于CELESTIAL研究

　　CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，在全球19个国家超过100个临床中心举行，使用卡博替尼治疗晚期HCC患者。

　　研究共纳入707名HCC患者，按2：1的比例随机分配至卡博替尼组（60mg/天）和安慰剂组。所有入组患者先前均接受过至少1次以上的索拉非尼系统性治疗，并且疾病出现进展。

　　该研究主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。

研究结果

治疗效果：

　　结果显示，与安慰剂组相比，卡博替尼组显著延长了OS。卡博替尼组与安慰剂组相比：

（1）中位OS：10.2 vs. 8.0个月（HR=0.76, 95%CI：0.63-0.92，P=0.005）；

（2）中位PFS：5.2 vs. 1.9个月（HR=0.44，95%CI：0.36-0.52，P＜0.001＝；

（3）ORR: 4% vs＜1%（P=0.009）。

安全性：

　　卡博替尼组与安慰剂组相比：

（1）3/4级不良事件发生率：68% vs. 36%；

（2）最常见的高级别不良事件是手足皮肤反应（17% vs. 0%）, 高血压（16% vs. 2%）, 天冬氨酸氨基转移酶水平升高（12% vs. 7%）, 疲劳（10% vs. 4%）和腹泻（10% vs. 2%）。

　　总之，与安慰剂组相比，卡博替尼治疗组有更长的OS和PFS。卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍，但总体可控。

关于卡博替尼

　　卡博替尼是一种小分子抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3等九个受体靶点。这些受体均参与到了肿瘤的血管生成、侵入、转移和耐药等一系列与疾病相关的进程。2012年FDA批准卡博替尼可以用于晚期甲状腺髓样癌的治疗。

　　今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理卡博替尼的补充新药申请（sNDA），治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者。该申请拟在2019年1月14日前完成审批决定。

参考：Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Tim Meyer, M.D., Ann-Lii Cheng, et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.