随着肿瘤免疫时代的到来，免疫检查点抑制剂的研发和审批的进步，确保了免疫治疗已经成为肿瘤治疗的新的有效方法之一。临床研究显示，单独使用PD-1抑制剂，只有20%-40%的病人会对免疫治疗产生反应，医生很难知道免疫疗法是否对某个病人有效，如何筛选出这部分有应答的患者则是临床所面临及需要解决的问题。

       目前，影响免疫检查点抑制剂的有效生物标志物包括：PD-L1，MSI，dMMR，TMB，Neoantigen，HLA等。近期在即将召开的ASCO会议内容摘要中，一项研究显示，具有DDR基因（DNA损伤修复基因）变异的晚期非小细胞肺癌患者具有更好的免疫疗效（摘要号9077）。

       什么是DDR基因？

       我们知道DNA是生物遗传信息的主要载体，其稳定性对于维持生物的机体健康具有至关重要的意义。在细胞的生命过程中，许多内源性因素如碱基的氧化、脱氨和外源性因素如紫外线、电离辐射、致癌化合物等都会导致DNA损伤。这时候机体就会启动DNA损伤修复机制，根据修复的途径，可将DNA损伤修复划分为DNA双链损伤修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复等途径，DDR在DNA损伤修复机制中就起到很重要的作用。

       在这项研究中，DDR阳性病例被定义为具有致病性DDR改变的病例。DDR阴性病例定义为DDR野生型或非致病性DDR改变。

       研究共招募468例接受免疫治疗的NGS患者中，有242例(51.7%)的患者DDR发生改变。其中74例(整个队列中15.8%)被定义为DDR+，致病性改变的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。DDR+组和DDR-组在年龄、工作状态、性别、组织学、致瘤因子突变、吸烟情况、ICI线、基线脑转移等方面保持平衡。DDR+组的TMB中位值明显高于DDR-组(12.1 vs 9.8突变/MG, P = 0.007)。各组间PD-L1中位肿瘤比例评分差异无统计学意义(30% vs 25%， P = 0.33)。

       免疫治疗疗效方面，DDR+组(N = 394)相比DDR-组有明显高于客观缓解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更长的平均无进展生存(4.3 vs 2.6个月, P = 0.02)和总生存期(16.3 vs 9.8个月, P = 0.009)。

       据此得出结论：致病性DDR改变在非小细胞肺癌(NSCLC)中高频发生，与PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者较高的TMB和更好的临床结局相关。

       不仅如此，DDR基因突变还与突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加、铂类化疗疗效提高和转移性尿路上皮癌患者临床转归改善相关。在J ClinOncol上发表的一项研究证明了此结论。这项研究共纳入60例参与PD-1/PD-L1抗体治疗的前瞻性临床试验的尿路上皮癌患者。

       结果显示，28例(47%)患者中共发现77种DDR基因突变，15例(25%)患者中发现27种已知或可能有害的DDR突变。任何DDR突变与较高的缓解率相关(67.9% vs. 18.8%，P<0.001)。有害DDR突变患者比非有害DDR改变和DDR基因野生型患者有更高的缓解率(80% vs. 54% vs. 19%，P<0.001)。多变量分析显示，DDR突变状态和内脏转移是独立预测因素。DDR突变与更长的无进展生存期和总生存期相关，有害DDR突变患者、DDR突变意义未知患者、DDR野生型患者中位PFS分别为未达到、15.7个月和2.9个月，中位OS分别为未达到、23.0个月和9.3个月。

       本研究中DDR突变和有害突变发生率分别为46.7%和25%，有害DDR突变与免疫治疗疗效相关性更密切。

       近几年，免疫治疗模式实现了巨大突破，从单药二线治疗，到单药一线治疗，再到多药联合一线治疗等，越来越多的药物不断开发与应用，使肿瘤患者面临更多的选择。与此同时，也为我们带来许多新的挑战，其中，免疫治疗疗效如何预测等引起人们的思考。综上研究，表明DDR基因突变与免疫治疗疗效密切相关，可作为有效的预测因子。

       参考来源：

       1. http://abstracts.asco.org/239/IndexView_239.html

       2. J ClinOncol. 2018年2月28日在线版doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740

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