近年来，随着人均寿命的延长，癌症越来越多的出现在我们身边，从《柳叶刀》杂志公布的2016全球疾病负担研究数据来看，癌症已经成为人类生命的第二大杀手。肺癌不论是发病率还是致死率，都高踞第一名宝座，令人谈之色变闻之丧胆。在此严峻的形势下，无数科学家都竞相走上抗癌攻坚的道路。在众多药学工作者中，有位华裔女科学家显得格外与众不同，她以科研工作者的身份站在数位女高管的身边登上了《华尔街日报》，她不仅是第一代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂——克唑替尼的主导发明人，她还带领团队研发了第三代和第四代ALK抑制剂，开启了非小细胞肺癌精准治疗，长期生存的时代新篇章。她就是崔景荣。

       崔景荣(Jingrong Jean Cui)

       崔景荣博士毕业于俄亥俄州立大学有机化学专业，曾在辉瑞(Pfizer)公司领导肿瘤药物研发长达14年(其中4年在SUGEN)。在辉瑞工作期间，崔景荣博士带领团队研发了肺癌新药Crizotinib(商品名Xalkori)，并因此荣获2011年的辉瑞创新奖及第38届美国年度国家发明奖。崔景荣博士还曾参与Sutent (Sunitinib)的研发、c-MET特异性抑制剂PF-04217903的制造，以及新一代ALK抑制剂lorlatinib的设计。2013年崔景荣博士创立了TP Therapeutics生物技术公司，设计开发了第四代ALK抑制剂TPX-0005，现已进入1/2期临床试验。2017年6月27日，美国FDA给予TPX-0005治疗有ALK、ROS1、NTRK等基因重排的腺癌型非小细胞肺癌(NSCLC)孤儿药资格。

       Crizotinib是一种口服小分子靶向制剂，于2011年8月26日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC，这是第一个对ALK进行靶向治疗的药品。

       2015年4月，Crizotinib被FDA授予突破性药物资格，用于ROS1阳性NSCLC的潜在治疗。2016年3月11日，Crizotinib获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC，成为目前唯一同时获得ALK和ROS1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。此次新适应症的获批主要基于A8081001以及OO12-01两项临床研究，其中A8081001是一项针对美国ROS1阳性NSCLC的I期临床研究，该研究首次证实ROS1阳性NSCLC患者能从Crizotinib的治疗中获益，客观反应率72%，中位PFS达到19.2个月，中位总生存期达到16.4个月。OO12-01研究是Crizotinib针对东亚人群的大型Ⅱ期临床试验，结果显示ROS1阳性NSCLC人群的客观缓解率为69% (95%CI：61-77)，PFS为13.4个月，证实了Crizotinib在东亚患者中的显著临床疗效。

       科罗拉多大学丹佛分校癌症研究部门的负责人Paul Bunn教授和James Dudley主任医师指出，“XALKORI?代表了NSCLC治疗模式的转变，我们正在从千篇一律的治疗方案转向通过生物标记物决策的治疗模式。” 虽然Crizotinib帮助携带ALK染色体重组的晚期NSCLC患者走出了治疗困境，但不幸的是，大部分患者在治疗后的12个月内对Crizotinib产生耐药性，并发生获得性耐药突变，在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效更是十分有限。在此情况下，活性更高、毒性更低的二代ALK抑制剂竞相研发上市。

       诺华制药的Ceritinib(色瑞替尼)，2014年在美国上市，活性为Crizotinib的20倍；罗氏制药的艾乐替尼，于2014年在日本率先上市，对于初诊的ALK融合NSCLC患者，使用Alectinib(阿来替尼)的有效率达到92%，中位PFS至少20.3个月，而Crizotinib有效率为79%，PFS只有10.2个月；武田制药的布格替尼(Brigatinib)，2017年获FDA批准上市，用于治疗Crizotinib耐药的肺癌患者时，响应率达到54%，且PFS长达12.9个月。

崔景荣和她的三代ALK抑制剂

       短短七年时间，Crizotinib的一线地位受到越来越多的新药挑战，失去第二代ALK抑制剂先机的辉瑞，已经悄悄布局第三代ALK抑制剂。

       第三代ALK抑制剂——Lorlatinib

       Lorlatinib(洛拉替尼)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效ATP-竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂，目前正处于三期临床中。

       比起现有的ALK抑制剂，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐药的EML4-ALK突变类型(如G1202R突变)。在2016年ASCO年会上，Lorlatinib对ALK重排的脑转移患者显示了很好的疗效(ORR为31%)，在100mg qd剂量时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，脑脊液/血浆浓度比在61%~90%。剂量爬坡研究确定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受，Ⅱ期研究正在进行中，期待更令人兴奋的结果。

       2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。根据辉瑞在第52届ASCO年会上公布的数据，该研究入组了既往接受一种或多种ALK抑制剂治疗后病情进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答(95% CI：31-63)，中位PFS为11.4个月(95% CI：3.4-16.6)。

       2017年10月17日，辉瑞公司宣布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据，实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。据澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的主要研究者和肿瘤科医生Benjamin Solomon教授介绍，“今天发表的研究结果表明，lorlatinib如果获批，可能是ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者通过多线治疗的有效方案。这是先前使用二代ALK抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的综合数据，这些患者目前几乎没有可用的治疗方案。 控制脑转移对这些患者非常重要，也是治疗这种疾病的一个特别具有挑战的方面。我们在所有患者组中看到了良好的颅内反应，包括那些经过多次治疗的患者。”