默沙东 K 药在胃癌适应症拓展上接连折戟，继 2017 年胃癌二线单药对照化疗（代号：KEYNOTE-061）失败后，今年 4月份胃癌一线联合化疗对照化疗单药（代号：KEYNOTE-062）又失败了，近日的 ASCO 大会上，给出了具体的结果。

       胃癌，是恶性程度比较高的肿瘤，2018 年全球癌症数据统计显示，胃癌的发病率全球排第 5，死亡率排第 3。而作为舌尖上的中国，全球 50% 的胃癌患者都在中国。近年来，对胃癌进行的药物研究，多以失败告终。而今年，大名鼎鼎的 K 药（帕博利珠单抗）也加入了失败者的行列，这真是非常遗憾啊。

       剖析 K 药胃癌一线疗法的研究设计

       KEYNOTE-062 是一项单药或联合化疗对照化疗一线治疗晚期胃癌的III期临床研究。该研究入组了未经治疗的 HER2 阴性、PD-L1 阳性（CPS ≥1）的复发或转移性胃或胃食管结合部癌患者，随机分为 3 组，分别接受 K 药单药、K 药联合化疗和化疗组，研究设计如下图。

       如何判断一个研究是否成功，主要是看它是否达到了研究设计预设的主要终点。在 KEYNOTE-062 种的主要终点是 2 个：

       在 PD-L1 阳性（CPS ≥1）患者中，比较 K 药联合化疗对照化疗的无进展生存期 PFS；

       在 PD-L1 阳性（CPS ≥1 和 CPS ≥10）患者中，比较 K 药联合化疗对照化疗和 K 药单药对照化疗的总生存期 OS。

       这么理解起来比较困难，简单来说， K 药单药对照化疗是个非劣效研究设计，即 K 药单用效果不能比化疗差；而 K 药联合化疗对照化疗是个优效研究设计，即 K 药联合化疗疗效得比化疗好。

       那 CPS ≥1 和 CPS ≥10 又是什么？ CPS，即 Combined positive score，CPS = PD-L1 染色的细胞数量(肿瘤细胞, 淋巴细胞, 巨噬细胞) /有活性的肿瘤细胞总数*100%，它提示的是肿瘤微环境中的 PD-L1 的表达率。

       在 K 药的研究中，通常将 CPS ≥1 定义为 PD-L1 表达阳性。而 CPS ≥10 则是在 KEYNOTE-061 研究中挖下的坑。KEYNOTE-061 研究虽然失败了，但是在亚组分析中，发现在 CPS ≥10 的患者中，K 药对照化疗显示出生存优势，结果如下图。吸取了 KEYNOTE-061 研究的经验，KEYNOTE-062 研究便采用了 CPS ≥10 这一评判标准，只可惜联合治疗组也失败了。

       K 药联合化疗试验结果喜忧参半

       KEYNOTE-062 的这番研究设计可以说是煞费苦心了，但是结果就很差强人意了。

       在千呼万唤中，ASCO 公布了 KEYNOTE-062 的结果：763 人（CPS ≥10 的 283 人）随机分为 3 组，K 药单药组（简称 P 组）256 人，K 药联合化疗组（简称 P+C 组）257 人，化疗组（简称 C 组）250 人。中位随访时间为 11.3 个月。

       对于 CPS≥1 患者，OS 结果符合预先设定，P 组不劣于 C 组；P 组对照 C 组延长了 CPS≥10 患者的 OS（中位数 17.4 vs10.8 个月; HR 0.69; 95％CI 0.49-0.97），但未按分析计划进行检验。

       在 CPS≥1 或 CPS≥10 时，P+C 组对比 C 组，OS 都不具有优势。P+C 组也没有显着延长 CPS≥1 患者的 PFS。P+C 组比 C 组的 ORR 高。3-5 级药物相关的 AE 发生率分别为：P 组 17％，P+C 组 73％ 和 C 组 69％。

       这一结果，真的是忧喜参半。好消息是，作为晚期胃癌的一线治疗，在 CPS≥1 时，K 药单药对照化疗非劣；在 CPS≥10 时，K 药单药对照化疗，OS 有临床意义的改善，而且 K 药单药的安全性更好。

       可惜的是，K 药联合化疗对照化疗，在 CPS≥1 时，联合治疗组没有在 OS 和 PFS 中表现出优越；在 CPS≥10 时，联合治疗组没有在 OS 中表现出优越。

       恒瑞、信达国产 PD-1 一线胃癌临床数据积极

       除了 K 药给出了胃癌一线的结果之外，我们注意到恒瑞和信达的两个国产 PD-1 也给出了小样本的胃癌一线的答卷，效果似乎很不错，见下表。

       可是当年 K 药在小样本胃癌一线的研究中，效果也是很好的。可见，III 期临床研究真的是药物的照妖镜。这也提示我们 II 期研究结果无论多惊艳，都不能保证 III 期研究一定成功。小样本研究终归还是循证学等级低一些，离真正去指导临床实践还是有很大的距离的。

       Insight 数据库显示，信达、恒瑞 PD-1 胃癌已经进入III临床。

       K 药联合化疗胃癌一线失败的原因

       既然 K 药联合治疗都失败了，剩下的 PD-1 联合治疗胃癌一线的研究能成功吗？确实，大哥倒下了，剩下的小弟们在过河的时候确实要谨慎一些。但是要回答这个问题，我们首先得弄清楚——为什么 K 药联合化疗对照化疗没有优势？

       这个问题，在 ASCO 大会的当天，也引起广泛的热议，有学者专门讨论了这一问题。结合 ASCO 讨论的内容以及个人的看法，总结失败的原因，大概有以下几点：

       1、研究设计太复杂，造成了严重的 α 值的消耗。

       研究主要终点包括 3 个组别、2 类人群的 2 个生存指标，其复杂程度，要用立体图才能说的清。在这么复杂的设计下，总样本量才 764 例，只能说明 KEYNOTE-059 和 KEYNOTE-061 两个研究的亚组分析结果，确实给 K 药的联合治疗带来足够的勇气，才能让默沙东这么大胆。

       KEYNOTE-062 研究主要终点解析图

       2、生物标志物的选取

       PD-L1 作为胃癌的生物标志物也是存在一定争议的，因为无论 PD-L1 的表达阳性或者阴性，都会有免疫获益或不获益的患者。就算要用 PD-L1 作为筛选指标，PD-L1 的 cut-off 值（表达量的临界值），究竟选取多少合适， KEYNOTE-062 给出的 2 个值分别是 CPS≥1 和 CPS≥10，而在 O 药类似的胃癌一线研究中，给出的 cut-off 值是 CPS≥5。

       除了 PD-L1 之外，其他生物标志物的分析, 如 dMMR/MSI-H、TMB、EBV 等，在这次会议上没有给出具体的数据，但根据目前的报道，这些生物标志物对免疫治疗同样会产生影响。

       3、联合化疗药物的选择

       KEYNOTE-062 研究选择的是顺铂，而其他的研究中都选择的是奥沙利铂。同样是在今年 ASCO 上由我国学者徐瑞华教授带来的口头报告显示，在胃癌一线中，与 SP 方案（S-1 联合顺铂）相比，SOX 方案（S-1 联合奥沙利铂）可以显著改善总生存（OS）、无进展生存（PFS）和治疗失败时间（TTF）。虽然不能说联合奥沙利铂就一定好，但至少目前的研究提示 2 个铂类在胃癌上的治疗还是有区别的。

       所以，现在就说联合治疗在胃癌里行不通，可能还为时过早，毕竟我们对于免疫治疗的认知还有限。后续胃癌一线免疫联合化疗的研究，我们要在前者经验的基础上，思考如何进行下一步的探索。在试验设计、人群的筛选、联合方式的选择上，都要仔细斟酌。希望余下的 PD-1 抑制剂们，能给我们不一样的结果。

       K 药单药临床结果惹争议

       ASCO 会议的当天，除了联合治疗组，K 药单药组同样引起了不小的争议。

       从研究结果上看，对于 CPS≥1 患者，K 药单药组不劣于化疗，对于 CPS≥10 患者，K 药单药组的 mOS（17.4 个月）比化疗组（10.8 个月）要好（HR 0.69; 95％ CI 0.49-0.97）。光看 OS 结果，是可以支持这个结论的，但是 mPFS 结果，无论是 CPS≥1（2.0 个月 vs 6.4 个月）还是 CPS≥10（2.1 个月 vs 6.1 个月），都是化疗组更好。

       客观反应率也是化疗组更好。CPS≥1 患者中 ORR 为 14.8% vs 37.2%， CPS≥10 患者中 ORR 为 25.0% vs 37.8%。

       KEYNOTE-062 研究 K 药单药对照化疗的 ORR

       那么问题就来了，在 PFS 和 ORR 都更差的情况下，K 药单药组是如何做到 OS 结果非劣、甚至 OS 结果更好的？

       这里就不得不提一下，影响 OS 的因素有很多，尤其研究的是一线时，后线的治疗会对 OS 产生很重要的影响。当然，后续治疗只是一方面，还有许多我们未知的因素，需要进一步探索。

       即便 K 药单药组对照化疗 OS 非劣效，安全性也更好，但是 K 药的花费也是相当的昂贵。花了更多的钱，换来的只是化疗非劣效的结果，这样的选择要不要做，也是值得我们思考的。

       虽然看到了 K 药单药组对照化疗 OS 非劣效的结果，但总的来说 KEYNOTE-062 研究是失败了。这个失败不一定是坏事，相反，失败才是临床研究的常态。希望这个结果能让医生和患者更加冷静客观地去看待免疫治疗，同时研究者们能带着这个结果去思考究竟如何在胃癌一线中应用免疫治疗。

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