2017年11月30日，发表在Cell杂志上的这项研究，将称为“5-氮杂胞苷（5-azacytidine）”的去甲基化药物，和有抑制与癌症发展有关的细胞复制和分裂作用的“HDACis（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）”联合使用，以激发抑癌基因的作用。

       这种联合疗法触发了一个化学级联反应，增加了免疫细胞对肿瘤的“战斗力”，减少了癌基因MYC的作用。基于这些发现，研究人员将会把这种方法实施到非小细胞肺癌晚期患者的临床试验中。

       联合用药的分子机理

       在一系列的实验中，研究人员研究了5-氮杂胞苷结合组蛋白去乙酰化酶抑制剂entinostat、mocetinostat或givinostat（这三种抑制剂同时也是抗癌药物）在人类癌细胞和非小细胞肺癌小鼠模型中的作用。

       研究发现，相关治疗可改变肿瘤微环境。在肿瘤细胞系中，5-氮杂胞苷抑制了癌基因MYC，导致了整个MYC信号通路的下调。添加的组蛋白去乙酰化酶抑制剂进一步让MYC基因无效，药物一起作用的效果随后防止了癌细胞的增殖，同时吸引了更多的免疫系统T细胞达到肿瘤表面和激活这些细胞对肿瘤的识别。

       联合用药能控制肿瘤

       在小鼠模型中，观察到最强烈的反应，是使用5-氮杂胞苷加givinostat时。在一个突变的非小细胞肺癌小鼠模型中，这种药物组合给药三个月就取得了预防良性肿瘤成为癌症的效果，并导致肺部良性肿瘤外观整体面积减少60%。与此相反，一群接受对照治疗的、具有相同肺癌类型的小鼠肺中出现了巨大的癌性病变。

       在用侵犯性的非小细胞肺癌建立的第二个小鼠模型中，用5-氮杂胞苷和givinostat以及5-氮杂胞苷与mocetinostat交替治疗不仅降低了原有的肿瘤生长，原发性肿瘤转移的发生也明显减少。

       联合用药促进肿瘤免疫识别的增加

       通讯作者Stephen B. Baylin教授说：“开发出肺癌患者的治疗方法是一个重要的医疗需求。虽然免疫检查点疗法是向前迈出的一大步，但只有不到一半的肺癌患者获益。”

       他指出“在我们的研究中，即使在使用免疫检查点抑制剂之前，两种表观遗传疗法也结合作用得非常好。在肺癌的动物模型中，这两种药物既可以防止癌症的发生，也可以减弱癌症的侵袭性。在这两种情况下，结果的一个重要组成部分是肿瘤免疫识别的增加。”

       参考资料

       1) Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer

       2) Two-drug combination may boost immunotherapy responses in lung cancer patients