Scripps研究所的独行者促使制药界巨头投资靶向RNA的小分子药物

06月

Scripps研究所的独行者促使制药界巨头投资靶向RNA的小分子药物

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近年来生物类抗体药进入市场的黄金时期，EvaluatePhrama评估2018年预估销售TOP10药物榜单中我们发现，以艾伯维公司修美乐为首的抗体药物占据前十的销售额排名的八席。

数据来源于EvaluatePhrama

一时之间全球媒体和资本投资机构都高度关注生物抗体领域为人类健康带来革命性进步，抗体药物可以比小分子药物更有可能的治疗好目前医学史上的疑难杂症。

北卡大学专注于RNA领域研究的Kevin M Weeks教授却谈道："民众、媒体与资本都认为人类健康的未来在于基因生物技术，近年大量的热钱涌入了基因生物领域。但事实上这只是人类踏入基因技术的一小步，在我一直从事的RNA研究领域中，我们发现有很多小分子药物也可以参与到了调节人类细胞的过程中。"

RNA领域研究的回顾

事实上20世纪90年代到21世纪初全球的研发团队进行过不少的病毒RNA与小分子药物之间相互作用的研究，但是大多数项目都因投资金额与回报不成比例或大型制药公司的研究重点的改变而夭折。

Kevin M Week教授回忆道："要知道在那个年代，RNA领域的基础研究本质上是一个非常可怕的目标，当时所有的投资人并不知道何时可以看到回报，何时是这类项目的终点。"

"很多早期的研究项目小分子化合物都是在非常简化与优化后的条件下进行测试的。一旦进入了类人类的仿生系统时，它们就不能如预期设定的那样很好的工作，这消耗了绝大多数投资者的热情。"

联合创立了一家现已解散的公司Ribo Targets的创始人之一Garbriele Varani教授也谈道："实际上我们公司当初的研究发现，能找到与RNA结合的药物分子并不难，难点在于找到特定点位与结构松散的RNA结合的药物分子。"

目前Garbriele Varani教授在公司的解散后又重新回到了华盛顿大学进行蛋白与RNA相互作用相关的基础研究。

"RNA带着强烈的负电荷，这意味着带正电荷的药物分子会一次性粘附多个RNA，这种不分青红皂白的结合方式往往带来灾难性的副作用和毒性，已知的氨基糖苷类抗生素便是如此，以至于我们只能把这些结合体归类为（混杂的分子）"。Garbriele Varani教授谈道"所以调节病毒RNA为靶标创造药物尚且困难，对以人体RNA为靶标这将是一个挑战性更高的课题。"

上图为：默克公司保留的核糖核酸化合物与细菌核黄素核糖RNA结合的模型

但美国殿堂级的Scripps研究所里有一位牛人不这么想，这位"独行者"是Matthew Disney教授。他已经从事小分子药物靶向人类RNA领域的研究长达12年，直至今日Disney教授终于在次邻域的黑暗中拨开了一缕阳光。

自带"唇印"的"独行者"Matthew Disney教授照片来源于Scripps研究所主页

在美国化工协会的采访中Matthew Disney教授谈道："我这12年来都是在痛苦与沉默中度过的，学术同行们都知道我的学术课题风险性太大，我大多数的工作内容都是在进行各种包括对于自身所学的怀疑，我知道有同行对我的言论几乎不屑一顾。

（这也是作者为何将Disney教授称呼为"独行者"的原因）

艰难的时光中联邦政府甚至不愿意继续为我的这些项目提供科研资金，业界的朋友们都说根本没有足够的数据以及理论支持我可以完成靶向人类RNA的小分子药物的设计。"

"但我的研究数据告诉我，人们日常服用的每一个药片都是为了改变蛋白的活性。这是因为这些蛋白通常在细胞中扮演着信使或构建者的角色。为了达到目的，蛋白在复杂的三维结构中使用'靶点口袋'来构建或分解分子。而药物设计者通过创造适合内部的小分子药物来阻断或调节蛋白活性达到成药目的。"

"另一方面，RNA是制造蛋白的指令集，在教科书插图中RNA由四个核苷酸构建成，因此它们看上去更类似于一个由20个氨基酸组成的蛋白。这样的难度使得20世纪时的科研人员认为，设计一个能选择性单一结合在某个RNA位点的靶向小分子药物是天方夜谭。而且'这货'还在不停的摆动跳舞当时的仪器设备很难清晰的解析清楚它的结构。"

Matthew Disney教授耸了耸肩："过去我花了十年时间试图驯服这个'家伙'。

是的！我凌晨2点冲进实验室，沉迷于此超过了生活，对于我来讲这个领域出满了不确定性和刺激。

（笔者注：在翻译这段采访时，笔者深深感触到，这项领域的研究对迪斯尼教授来讲堪比王者农药啊。。）

"为什么我们有了基因剪切技术后我们还需要回到小分子药物设计？"Matthew Disney教授自问自答说："基因剪切是近年来有革命性突破的逆向技术，利用可以敲断DNA或RNA链来治疗疾病，虽然已经衍生了几类药物进入市场，但是毒性和大分子药物递送方式难题一直限制了它们的应用。这使得我更渴望能回到使用小分子药物绕过这些问题。"

"另一部分给予我的外在刺激是，迄今为止人类发现的2万种蛋白序列中，只有15%可以用小分子药物治疗，但这些氨基酸序列的构建都是由RNA中的mRNA（信使RNA）起到作用，所以靶向mRNA修改氨基酸的构建便使得我们可以治疗剩余85%的疾病。"

"同行们都觉得我在做不可思议的事情，但我更倾向于自己在一场德州扑克比赛中手握大牌。一旦我们攻克出一个方法，我们将创新出一大类靶点药物，特别对于罕见的遗传病与目前一些无能为力的癌症种类。目前随着技术的突破对RNA动态结构的深入了解，以及慢性病相关的RNA被不断的发现，已经有十多家制药与生物公司被重新拉回了这项事业中。"

乐观的Kevin M Week教授就是被吸引的学者之一，他觉得："即使编码蛋白在RNA中只占有1-2%，这些可'麻醉'部分也会由巨大的机会。"

但2000年时，为Anadys 制药公司提供病毒RNA研究合作的加州大学圣地亚哥分校的RNA结构学家Thomas Hermann教授却对此不乐观："以我之前的工作经验看，RNA的靶标太复杂了，犹如在一堆黄铁矿之中要挑选金子，这项工作是很难的。"

笔者注：黄铁矿是一种铁的二硫化合物很容易被认为是黄金

图片来自：百度百科

但是无论如何靶向RNA小分子的"淘金热"已经开始了，下述十几家公司中不乏制药界巨头的身影，百健，诺华，默克以及辉瑞纷纷在这一邻域进行投资或计划进入该领域。

见下表：

Matthew Disney教授谈道："寻找到人体内任何RNA靶标的设想是大胆的，但我希望在敏感的RNA靶点上建立方法学模型，最终使其成为药物研发领域发现药物的成熟模式。"

笔者补充：任何熟悉这个领域的理性人都能意识到，这个领域成功的故事不多，寻找了一下文献库，仅有少数案例出现。

它们分别是：

1、氨基糖苷类的抗生素与RNA的"混合分子"被发现。

2、由默克的药物学家Terry Roemer和其同事一起发现的名为Ribocil的可抑制病毒非编码RNA的抗生素结构，在2015年10月这类新型抗生素结构被报道在《自然》杂志的封面页，堪称15年抗生素领域的重大发现之一，但由于抗生素本身抗性未能继续进一步成药。

3、诺华公司在15年开发的针对脊髓性肌萎缩症的药物Branaplam，Branaplam通过复杂的作用机制使得mRNA再造来治疗脊髓型机萎缩症。

4、由新锐Arrakis Therapeutics公司发布RNA未公开靶点的药物三路连接RNA后的复合物模型

5、Ribometrix公司发布了一个未公开小分子结构与RNA靶点结合的模型

在美国化学杂志对北卡大学的Kevin M Week教授采访中谈到Matthew Disney教授，他给予了高度的评价："许多研究院应该感谢Matthew Disney教授十年如一日的坚持，他使得这一研究领域复兴，他慢慢的让人们重新相信寻找小分子药物靶向RNA的设计是合理的，十几年以来他几乎单枪匹马的'活着'。"

"现在大型制药公司都为此领域投入资源，所以这并不是行业内的一种时尚，这是脚踏实地的项目。"采访中RNA Medicines Co公司的CEO Johan Pontin说道。

笔者评：

业界越来越多的公司开始考虑回到开发靶向RNA小分子药物领域，目前进入该领域的A轮风头资金已经达到5500万美元，因Matthew Disney教授的推动，他们正在重新回到考虑在松散的RNA架构上设计特异性靶向分子。

现在Matthew Disney教授正在建立治疗扩展性重复疾病治疗方案，他的实验室已经完成了靶向强直性营养肌不良症RNA的小分子药物，通过阻止RNA中其不断重复的CUG碱基突变来治疗该疾病。同时他还致力于发现RNA特异性结合化合物的工具以及方法学的建立。

Matthew Disney教授说道："我们最终希望完成这一方法学和工具，让它可以使我们快速鉴定出对特异性RNA结构有亲和性的化合物。"

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