“长生不老”是历代君王的梦想，而如何延缓衰老带来的不良影响，维护老年人群的健康，是当代医药工作者试图攻克的重要课题。近年来的研究表明，一项获得诺贝尔奖的科学技术可能成为缓解衰老速度的关键！

       罕见的成人早衰症

       而揭示这一诺奖技术抗衰老潜力的研究，源于对早衰症患者的研究。这些患者的身体高速衰老，在他们40多岁时，身体会出现80岁老人中才会出现的衰老症状。也正是由于他们衰老的速度显著加快，让这一疾病成为研究衰老的重要模型。

       这种疾病称为维尔纳综合征（Werner Syndrome）的早衰症。它是一种隐性遗传病，患者在名为WRN的基因上出现变异，而这一基因在维持细胞中DNA的复制、折叠和修复方面具有重要的作用。研究人员发现，WRN蛋白功能的异常会导致基因组的稳定性显著降低。更多基因突变出现，大量基因片段出现缺失和重组。

       而加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员对18名维尔纳综合征患者血细胞的研究发现，这些患者细胞中DNA的甲基化修饰也与对照组有很大差别。甲基化修饰是表观遗传学的一个重要指标，它们虽然不影响DNA的序列，但是具有沉默或者增强特定基因活性的能力。根据DNA的甲基化标记，研究人员可以构建预测细胞衰老状态的“表观遗传学生物钟”。而对维尔纳综合征患者的研究表明，他们的“表观遗传学生物钟”与对照组相比，向前拨快了很多。

       那么，这些表观遗传学修饰上的变化是维尔纳综合征的“因”还是“果”，编辑或者清除这些表观遗传学标记能够逆转衰老过程和与之相关的疾病么？

       获得诺奖的干细胞技术，抹去衰老的印记

       在2006年和2007年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）博士的团队发表的研究表明，将4个基因引入任何类型的成人细胞中，就可以将它们转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。这些干细胞然后可以再被分化成为其它细胞类型。这一技术已经成为干细胞研究的核心技术之一。山中伸弥博士也在2012年获得诺贝尔生理学或医学奖的殊荣。他的团队发现的4个基因被誉为“山中伸弥因子”，通过这种技术生成的干细胞被称为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。

       而有趣的是，这一技术同时抹去了成年细胞携带的所有表观遗传学标记，将它们的表观遗传学时钟重新拨回到了出生前的胚胎期！

       既然使用山中伸弥因子能够抹去成年细胞携带的表观遗传学印记，那么它们是否也可以让早衰症患者的细胞“返老还童”？

       为此，研究人员首先在体外细胞培养模型中检测了山中伸弥因子的作用。令人欣喜的是，在另一种早衰症（HGPS）的细胞培养模型中，使用山中伸弥因子对衰老细胞进行重新编程可以让这些早衰细胞焕发青春！HGPS患者与维尔纳综合征患者的症状类似，不同的是早衰症状在儿童时就会出现。对HGPS患者细胞进行重编程能够重新恢复端粒的长度，基因表达特征和氧化应激水平。

       然而，当研究人员在HGPS的小鼠模型中，使用山中伸弥因子在体内进行细胞重编程时却遭受了挫折。小鼠虽然能够短暂地焕发青春，然而，它们过几天后就会死去。在小鼠体内完全重新编程细胞不但会导致癌症的出现，还让细胞原有的功能丧失！

       拨回衰老的时钟

       将表观遗传学时钟归零的方法被证明不可行，那么将时钟的指针只拨回几度会发生什么？

       在2016年，美国加州Salk研究所的科学家们想出一个方法。通过短暂使用低剂量的山中伸弥因子，他们对小鼠细胞进行了部分重编程。他们发现，早衰小鼠模型的衰老速度显著下降。不但细胞DNA的表观遗传学修饰显著减少，而且这些早衰小鼠更为健康和具有活力，比没有接受治疗的小鼠的寿命延长了30%。当研究人员用同样的技术处理正常小鼠时，它们的胰 腺和肌肉组织也重新焕发青春！这项研究发表在著名学术期刊《细胞》上。

       使用先进的CRISPR基因编辑技术，这一团队也证明，他们能在小鼠模型中添加或者清除表观遗传学标记。利用CRISPR的精准定位特性，他们能把激活基因的蛋白质带到特定的基因附近，调节它们的活性。在糖尿病、肾病、以及肌营养不良症的小鼠模型中，他们已经能成功逆转疾病症状，表明这套系统的确能对表观遗传学标记进行“微调”。如今，他们正准备进军衰老相关的疾病症状。

       科学家们仍然在进行更深入的研究，理解表观遗传学标记与衰老之间的关系，以及山中伸弥因子逆转与衰老相关症状的机理。从表观遗传学的视角来看，人体不同器官的衰老过程有着明显的共同之处。

       拨回或重新编程细胞的表观遗传学时钟正在成为科学研究的热点！

       曾经，我们认为无法对从父母那里获得的基因作出任何改变，曾经，我们觉得衰老的步伐不会因为我们的意愿而减慢。然而，最新的科学进展表明，我们可以改变基因对身体的影响，未来，延缓衰老的步伐也将成为可能！

       参考资料：

       [1] The man who is ageing too fast. Retrieved June 12, 2019, from https://mosaicscience.com/man-who-aging-fast-werner-syndrome-japan-epigenome-epigenetics/

       [2] Werner Syndrome. Retrieved June 12, 2019, from http://www.wernersyndrome.org/

       [3] WRN gene. Retrieved June 12, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene/WRN

       [4] Shinya Yamanaka. Retrieved June 12, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/

       [5] Ocampo et al, (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052

       [6] Liao et al, (2017). In Vivo Target Gene Activation via CRISPR/Cas9-Mediated Trans-epigenetic Modulation. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.025