CAR-T ，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这次CPhI制药在线为大家带来的是今年CAR-T相关领域的最新研究成果，希望读者朋友们能够喜欢。

Kite pharma VS 诺华制药：CAR-T细胞疗法中的深情对决

　　肿瘤免疫疗法愈加火热，这是一个不争的事实，2015-2016年同样见证了免疫疗法的惊喜表现，其中CAR-T细胞疗法和免疫检查点阻断剂为代表的治疗手段受到了前所未有的关注，单克隆抗体和CAR-T疗法给某些癌症的治疗带来的惊奇的效果。对于CAR-T细胞疗法，虽然依旧存在安全性争议，但是不得不承认的是CAR-T是血液肿瘤治疗的一个颠覆性进展，CAR-T疗法对某些血液肿瘤具有十分优良的治疗效果，其对非霍奇金淋巴瘤的完全应答率高达50%，这明显优于临床标准疗法（8%应答率），PD-1抗体（10%应答率）。

　　近日，CAR-T疗法领域权威kite pharma和诺华制药分别更新各自CAR-T明星产品的上市进程，1. 2017年03月31号，Kite pharma 完成了KTE-C19（axicabtagene ciloleucel）的滚动申请；2.2017年03月29号，诺华公司宣布FDA正式受理公司CAR-T产品CTL019（tisagenlecleucel-T）的上市申请，并获得了优先审评资格，这将进一步加快产品的上市进程。

自体or异体？CAR-T疗法的大规模临床应用还有多远？

　　近年来，癌症免疫疗法领域发展迅速。目前，这一领域的主流治疗技术有两类：一类是免疫检查点抑制剂单抗药物，如PD-1抗体药物，目前已经有多款单抗药物上市；另外一类是过继细胞疗法，其中最受关注的就是CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）免疫疗法，截至目前全球还没有产品上市。比较而言，前者的开发时间早，技术和产品都相对成熟，从理论上来讲后者用于癌症治疗时患者并不会产生耐药性，还可以调动机体的免疫系统更好地靶向追踪杀灭实体瘤的癌细胞，这一技术是细胞免疫治疗未来的方向。

　　目前，CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤中取得的成果是有目共睹的，已经成为血液肿瘤免疫疗法的热门研究领域，对于实体瘤的治疗还处于瓶颈期。2016年底以来，Kite Pharma以及Novartis分别就CAR-T疗法KTE-C19以及CTL019向FDA相继递交了生物制品的上市申请，目前这两款CAR-T疗法正处于上市通道中，乐观估计2017年内市场将有望迎来全球首个CAR-T疗法的上市。

漫谈ASCO上星光璀璨的CAR-T产品: 中国“传奇”与世界CAR-T大佬

　　2017年06月06号，肿瘤年度盛会——美国肿瘤学年会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）在美丽的芝加哥市麦考密克展览中心精彩落幕，这一具有全球影响力的肿瘤学会议中公布了多项肿瘤最新临床研究进展，干货满满，例如IDOi/PD-1抗体联合用药，Loxo oncology公司的广谱抗肿瘤药物研发管线，CAR-T产品临床进展，PD-1抗体联合用药等多项肿瘤临床试验最新进展，这值得业界人士的关注和深入探讨。文章关注CAR-T产品的最新临床数据，重点关注了南京传奇生物医药，以及CAR-T巨头kite pharma， 诺华， juno等公司的最新临床数据。

CAR-T中国声音：先谈中国“传奇” 　　回顾肿瘤免疫疗法的发展，我们可以发现，免疫疗法给肿瘤的控制带来了新颖的控制手段，然而，CAR-T细胞疗法的发展是曲折的，基于细胞工程和工艺制造的进步，T细胞疗法极大地改善了难治性癌症患者的疗效，一系列新型靶抗原1和CAR设计正在开发当中，例如包括CD22、BCMA、EGFRvIII、carbonic anhydrase IX、carcinoembryonic antigen、IL13Rα-2，部分已经开始在血液和实体瘤中进行测试。

CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤首次成功穿越血脑屏障

　　胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)占所有胶质瘤的51.2%，具有高致死率和高复发率，手术联合放化疗后中位生存期仍仅为14.6个月，5年生存率为9.8%。传统治疗效果不尽如人意，除了因为脑胶质瘤的侵袭性对周围正常脑组织的损伤较大以外，血脑屏障的存在阻挡了抗体和淋巴细胞的渗透，使得难以有效彻底地杀灭全部肿瘤细胞。

　　嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种全新的治疗恶性肿瘤的策略，它有别于传统的手术、放疗、化疗和抗体药物治疗。经过修饰的T细胞能够穿过血脑屏障发挥细胞毒作用和调节功能，并且能够影响免疫抑制性肿瘤微环境，这一研究结果由宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）研究人员在科学转化医学（Science Translational Medicine）杂志上进行了报道。

　　在过去两年中，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的调查人员报道了使用CAR-T细胞治疗GBM患者的人类试验结果，在该疗法中，患者自身的T细胞被改造为可以追踪并杀死表达肿瘤特异蛋白（EGFRvIII蛋白）的癌细胞。由首席研究员，医学博士，宾夕法尼亚大学医院神经外科副教授Donald M. O'Rourke和Marcela Maus博士领导的一个小组研究表明，CAR T-EGFRvIII细胞在可接受的安全范围内，可穿越血脑屏障，浸润肿瘤，并引起免疫应答，导致GBM细胞中EGFRvIII肿瘤抗原的减少。前宾夕法尼亚大学教授，现任麻省总医院癌症中心的细胞免疫治疗主任，哈佛医学院医学助理教授的Maus是该研究的高级作者。

这张图火了，借其三问当下更火的CAR-T细胞疗法

　　最近网络上一张图被疯狂刷屏，各行各业纷纷套用其对业内“大小事情”进行发问。在此，笔者也借其对医药行业当下备受关注的CAR-T细胞疗法发问，以此让大家更明白清晰地了解CAR-T细胞疗法及其最新进展。   　　至于CAR-T细胞疗法是什么，我想不必多说。CAR-T的全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，翻译过来为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其实，CAR-T疗法的理念由来已久，只是与其他很多新事物一样，从最初提出到受到重视经历了一个过程，近年来才经过改良逐渐涉及临床应用。 目前CAR-T主要用于癌症的治疗，尤其是在血癌及非霍奇金淋巴瘤的治疗上上表现优秀，具有显著疗效。与其它免疫疗法相似，其基本原理是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，从而达到治疗效果。而为了使副作用降低到最低，恰当靶点的选择是关键，研究人员指出：理想的目标抗原（靶点）是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原。但这类理想的靶点往往不存在，现有治疗主要是选择肿瘤相关性抗原作为靶点，主要包括CD19,、ERRB2等。

进军CAR-T领域：Gilead耗费119亿美元抱得Kite Pharma

　　Gilead 终于在七夕来临之际再次出手，耗资119亿美元将CAR-T全球领先玩家Kite Pharma收入囊中。遥想当年，Gilead花费 110 亿美元天价收购 Pharmasset 后获得治愈丙肝的神药——Sovaldi，该药的空前表现不但让Gilead一举奠定了抗病毒感染领域的王者地位，也赚得盆满钵满带来了源源不断的现金流。七夕之日的这笔交易也有望使得Gilead凭借Kite在细胞治疗领域的技术产品储备，一举成为肿瘤细胞治疗领域的领导者。

　　这笔交易中Gliead最终同意以每股180美元，溢价29%收购Kite。希望利用Kite领先的CART技术来充实自己的产品线，并以此为基础来打造自己在肿瘤领域的优势竞争力。当然从暂时的赚钱效应看，这笔交易的最大受益者，非Kike莫属。三年前Kite在纳达斯克IPO上市，当时公司只有19个人，每股17美元。仅仅三年之后市值便暴增960%，Kite的投资者可谓赚的盆钵满盈。其中最大的个人受益者可能就是Kite的CEO Arie Belldegrun（下图中的帅哥），他持有Kite 5.9%的股票，在今天已经值5.98亿美金。   　　Kite能卖出如此高价，自然也不是浪得虚名。目前进展最快的CAR-T药物 axicabtagene ciloleucel（axi-cel）在今年五月份被FDA批准了优先审查“生物制品许可申请”（BLA），有望成为第一个进入市场的治疗包括弥漫性大B细胞淋巴瘤在内的难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤（ refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma, which includes diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL), 转化的滤泡性淋巴瘤（ transformed follicular lymphoma ，TFL）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（ primary mediastinal B-cell lymphoma ，PMBCL)的细胞治疗药物。这项申请已被给予《处方药用户费用法案》（PDUFA）目标，目标行动日为2017年11月29日。这源于axi-cel在一项治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的II期临床中，表现出了积极的效果：单次 axi-cil输注后， 82%的患者出现了缓解（p<0.0001）。在长达8.7个月的随访中，44%的患者对治疗产生了持续响应，其中39%的患者达到了完全缓解（CR）。在这之前，只有50%的患者能够获得6个月的生存期。正是这一积极的临床数据，axi-cil未来预测销售峰值将会对高达每年20亿美元。除此之外在kite的pipeline（图1）中还储备着其他几种大有前景的药物，包括KITE-585：靶向BCMA治疗 多发性骨髓瘤的CAR-T药物。在推进CAR-T的同时，Kite在TCR-T领域的布局也在积极推进中。

历史时刻！免疫疗法的里程碑：世界首款CAR-T细胞产品CTL019获批上市

　　历史时刻！这是免疫疗法的里程碑式胜利，2017年08月31号，诺华官方宣布FDA已经批准其CAR-T细胞疗法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）上市，用于治疗难治反复性B细胞前体急性淋巴性白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL），药物曾获得获得了突破性疗法认定和优先审评。

　　至此，诺华全球瞩目的CAR-T细胞产品CTL019走完上市路的最后一公里，虽然这在2017年07月12号已经毫无悬念，但是依旧让人充满期待。此次获批意义重大，虽然细胞免疫疗法依旧有着无法克服的自身局限性，但是药物给病情危重病人以最后的希望，笔者认为基因和细胞疗法等新技术将会更为成熟并给人类健康带来更多的奇迹。

探秘CAR-T免疫疗法

　　回顾：2017年8月30日，美国FDA批准了诺华（Novartis）的突破性CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel，曾用名CTL019），用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治，或出现二次及以上复发的25岁以下的患者。这绝对是“一个历史性的行为”，是全球首个CAR-T细胞药物批准上市。FDA专员Scott Gottlieb评价说“我们正在进入一个新的医疗创新前沿，能够重组患者自身的细胞来攻击致命癌症，新技术如基因和细胞疗法能够在转化医学和治疗许多难治性疾病方面创造拐点”。 在此之前，2017年7月12日，美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）召开针对诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL-019（tisagenlecleucel）的评估会议，最终以10：0的投票结果一致推荐批准此疗法上市，这也是全球首次。FDA称其为“具有潜在拯救生命的突破性治疗”。

　　就在Kymriah获批后不到一周，9月4日，FDA紧急叫停了法国生物医药公司Cellectis正在进行的通用型CAR-T细胞疗法临床I期研究，原因是实验中出现首例死亡病例。

　　据悉，全球有 2400 多种基因疗法进入了临床试验阶段，但被批准的却是少之甚少。CAR-T细胞疗法，全称即为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这种疗法被誉为"肿瘤终极疗法"，目前已在血液肿瘤的临床试验中表现出了显著疗效。事实上，CAR-T是一种高度个性化的方法，每个人的细胞和接受过的治疗都不同，象许多患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。在此前Kymriah的获批公告中，FDA表示，Kymriah的剂量是根据使用的患者自身T细胞所产生的定制治疗。“患者的T细胞被收集并送到制造中心，在进行遗传修饰以包括含有特异性蛋白质（嵌合抗原受体或CAR）的新基因，其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原（CD19）。一旦细胞被修饰，它们被注入到患者体内以杀死癌细胞。”另外，FDA也予以提示用Kymriah治疗有潜在的严重副作用，CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子，副作用通常表现为发烧、低血压、脑水肿等。