全球丙型肝炎病毒（HCV）感染患者多达1.7亿，已成为一项严重的世界性公共卫生问题。糜蛋白样NS3/4A丝氨酸蛋白酶在HCV病毒的复制过程中起重要作用，因此是HCV药物治疗的热门靶点。2011年FDA就相继批准了boceprevir及telaprevir两款直接作用于NS3/4A的抗HCV药物。随后，Vaniprevir (MK-7009)又在日本获得了批准，grazoprevir (MK-5172)如今也已经进入III期临床试验。为了得到更高疗效的抗丙肝药物，默沙东近期又开发了MK-6325 （结构式如图一）这一强效HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。而为了满足临床评价及市场应用的需要，默沙东一直在需找该药物分子的高效合成工艺。

　　图一 MK-6325结构式

　　如上图所示，MK-6325拥有两个大环内脂环，这也是该分子合成的难点所在。在原有工艺中，都是依托RCM关环方法来构建第二个大环内酯环（图二）。

　　图二 原有工艺中大环内酯环构建方法

　　但研究人员通过分析发现，正是乙烯基化反应、RCM关环反应以及还原等步骤，限制了MK-6325的工艺规模放大。原有工艺的主要弊端大致有如下几点（1）烯丙基化步骤中需要用到毒性有机锡试剂，而且通常处理后也会有残留，曾有研究人员尝试用Suzuki?Miyaura耦合替代该反应，但由于收率太低，也未能得到很好的解决；（2）RCM关环前体9不稳定；（3）RCM关环需要使用大量的昂贵催化剂，需要高度稀释（增加溶剂成本），并且产率并不可观。因此，研究人员对该药物分子的工艺进行了新的设计（图三）。

　　图三 新合成工艺逆合成分析

　　如上图所示，在新的工艺设计中，研究人员更具Suzuki?Miyaura耦合等反应将分子拆解为11,2，4三个片段，并将片段2酰胺键切断推至5,6,7三个起始片段。

　　图四 片段2的合成

　　如图四所示，研究人员首先对片段2的合成工艺进行了探索。他们使用化合物5为原料，在LiOH条件下水解酯基得到化合物酸12，然后在EDC脱水剂作用下与化合物6形成酰胺键得到中间体13，中间体13在酸性条件下脱去Boc保护基后在EDC脱水剂作用下与化合物7形成酰胺键成功构建化合物15，再用Boc保护氨基后得到中间体16，中间体16发生分子内RCM关环即可得到片段2。

　　图五 化合物3的合成

　　对于化合物3的合成，默沙东制药是采用环醚17为原料通过与Grignard试剂18作用得到消旋体rac-3，rac-3与化合物19反应后通过分离即得到高手性值的化合物3。

　　图六

　　接下来，研究人员让中间体3与化合物21作用得到中间体22，中间体22与硼酸酯23作用后便得到了片段11。片段2脱去Boc保护基后与片段11形成酰胺键便得到了中间体25。

　　图七 化合物10的合成

　　得到化合物25后，研究人员尝试了多个条件来实现第二个大环内脂环的关环。最后确定在Cxium A催化下，以DMAc或者CPME为溶剂可以获得较好的收率（图七）。

　　图八

　　最后，化合物10在碱性条件下水解酯基得到化合物27后与原料化合物4缩合即成功合成MK-6325，经重结晶后产品纯度可达99%以上（图八）。

　　默沙东医药开发人员指出，MK-6325新的合成工艺具有不对称选择性高、产品质量高等优点，而且，其该工艺路线单次生产规模可达数公斤。这对抗HCV药物MK-6325的后续研究及市场供应提供了保障。