多发性骨髓瘤

基本信息

（1）遗传因素：黑人骨髓瘤的发病率是白人的2倍。此外，骨髓瘤也可以是乳腺癌、家族性黑色素瘤等癌家族综合征谱系中的一种。这些家族可同时高发包括骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等在内的其他类型肿瘤。

（2）职业环境：有多项研究长期了解骨髓瘤与特殊职业环境之间的关系，如农民、钢铁工人、橡胶工人、油漆工人、长期接触染发剂等，但均未发现这些职业与骨髓瘤有明确关系。意大利和挪威普查结果显示骨髓瘤和种植使用农药、杀虫剂可能有关，但也有国家调查显示与接触杀虫剂却无显著关联。大家可能还比较关注苯与骨髓瘤有没有关系，苯被确定与白血病发生有关，但目前尚无科学的证据证实苯与骨髓瘤的发生有关。

（3）吸烟：目前尚没有确凿的证据证明吸烟与骨髓瘤有关，已有很多研究显示吸烟者中骨髓瘤的发病率并未增加。

（4）肥胖、饮食和饮酒：多项针对肥胖者的研究观察，显示肥胖者患骨髓瘤的风险为非肥胖者的1.5-2倍。还有研究显示，较多摄入鱼类脂肪者患骨髓瘤的风险更低（优势比为0.64：1），经常补充维生素C人群发病率较低（优势比为0.6:1）。但酒精的摄入与骨髓瘤并无明显关联。

（5）辐射：骨髓在接受0.5Gy以上剂量的辐射后，发生骨髓瘤的风险增加3倍，这种风险一般在20年以后才开始显现。日本广岛、长崎原子弹爆炸后，幸存者中骨髓瘤的发病率有明显增加。

（6）慢性抗原刺激：许多研究都曾涉及细菌、病毒和很多抗原刺激，包括自身抗原与骨髓瘤发生的关系，但结论并不一致。但有研究认为骨髓瘤与类风湿性关节炎有关，骨髓瘤患者一级亲属类风湿性关节炎的发生明显增高。

（7）感染因素：尽管骨髓瘤未被定义为艾滋病相关性肿瘤，但一些大型调查研究显示，在艾滋病患者骨髓瘤的发病率显著增加。

，但可能与以下危险因素有关：

多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。MM的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

1.骨痛、骨骼变形和病理骨折

骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。

2.贫血和出血

贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。

3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变

肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。

4.神经系统症状

神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。

5.多发性骨髓瘤多见细菌感染

亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。

6.肾功能损害

50%～70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。

7.高黏滞综合征

可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。

8.淀粉样变

常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。

9.包块或浆细胞瘤

有的患者可以出现肿块，肿块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性肿块或软组织肿块，这些肿块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织肿块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短。

10.血栓或梗塞

患者可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现，发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。

（一）国际卫生组织（WHO）诊断MM标准（2001年）

1.主要标准

（1）骨髓浆细胞增多（>30%）

（2）组织活检证实有浆细胞瘤

（3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。

2.次要标准

（1）骨髓浆细胞增多（10%～30%）

（2）M-成分存在但水平低于上述水平

（3）有溶骨性病变

（4）正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL。

3.诊断MM要求

①具有至少1项主要标准和1项次要标准；②或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括其中的（1）项和（2）项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

（二）国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM诊断标准（2003年）

1.症状性MM

（1）血或尿中存在M-蛋白

（2）骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤

（3）相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害）

2.无症状MM

（1）M-蛋白≥30g/L

（2）和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%

（3）无相关的器官或组织损害或无症状

IMWG的专家认为，无症状MM患者，即使诊断了MM，在出现高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害前，可以对患者严密观察；一旦出现了高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害之一，既要开始进行治疗。

鉴别诊断：

某些慢性疾病（如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症（MGUS），需要与MM进行鉴别诊断；此外，一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。

1.治疗原则

（1）一般情况下，无症状MM患者，无需治疗；症状性骨髓瘤才开始治疗。

（2）对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM，可早期治疗干预。

高危的无症状MM的定义为：①骨髓中异常浆细胞≥60%；②肌酐清除率<40ml/分；③血清游离轻链比值≥100；④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据：核磁共振（MRI）≥1个以上骨损害；PET-CT阳性；全身低剂量CT发现>5m的骨损害。

2.一般治疗

（1）血红蛋白低于60g/L输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。

（2）高钙血症等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗。

（3）高尿酸血症水化，别嘌呤醇口服。

（4）高黏滞血症原发病治疗，必要时临时性血浆交换。

（5）肾功能衰竭原发病治疗，必要时血液透析。

（6）感染联合应用抗生素治疗，对反复感染的患者，定期预防性丙种球蛋白注射有效。

3.化疗

常用药物包括：①靶向药物目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；②传统化疗药物包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素如地塞米松、强的松等。

常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素；或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素；或传统化疗药物+糖皮质激素（属于传统化疗方案）。

已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。

（1）适合做自体移植的患者采用不含马法兰的联合方案，避免其对造血干细胞的损伤；

（2）不适合做自体移植的患者如年龄大于65岁老年患者，传统药物可选用含马法兰的联合方案。

4.造血干细胞移植

所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植，部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。

5.放疗

用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者。