在与癌症的抗争中，免疫疗法开启了一个全新的治疗时代。2018年诺贝尔生理学或医学奖在免疫治疗领域的颁布，更是对肿瘤免疫疗法最好的肯定。在免疫治疗给国内外无数晚期肿瘤患者带来生存希望的同时，其副作用也不容忽视。

       免疫相关皮肤毒性是免疫治疗过程中最常见的不良事件，发生率高达30%～50%。最常见的皮肤毒性反应是皮疹、瘙痒及白癜风，常发生于治疗早期（治疗开始后的前几周）。皮肤不良事件可在一定程度上影响患者的生活质量，降低患者依从性，导致药物剂量调整甚至无法继续治疗。因此，必须谨慎对待和处理免疫治疗相关的皮肤毒性反应。

       目前对于免疫治疗诱导的瘙痒症状，临床上主要进行局部或全身使用糖皮质激素治疗。但是对糖皮质激素耐药的患者，严重的瘙痒症会降低生活质量并可能导致免疫治疗的中止。面对如此棘手的情况，10月18日发表在NEJM上的一个病例报道给我们带来了新的选择。

       患者是一名88岁的肺腺癌伴骨转移女性，病史7个月。在开始接受pembrolizumab 治疗6个月后，其躯干和双侧上下肢出现瘙痒性红斑丘疹和亚急性发作斑块（如下图A）。患者自我感受将瘙痒的强度评定为10 [从0（无症状）到10（严重症状）]。在接下来的3个月中，尽管使用曲安奈德软膏，氢化可的松乳膏，静脉注射甲基强的松龙，苯海拉明和湿敷料，瘙痒性皮疹仍逐渐恶化。 由于患者的生活质量显著下降，暂停pembrolizumab治疗2个月，患者瘙痒症状得到改善。

       A：用纳洛酮治疗前 B：用纳洛酮治疗后

       在恢复使用pembrolizumab治疗后，出现了糖皮质激素和抗组胺药难以治愈的瘙痒性皮疹的急性发作。皮肤活检标本显示界面皮炎伴有血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，与地衣类药物反应一致。 除局部和静脉内糖皮质激素和抗组胺药外，还开始连续输注1000ml纳洛酮（浓度为1mg纳洛酮溶于1000ml 0.9％氯化钠溶液中），每小时50ml，每天8小时。 该治疗使患者瘙痒的严重程度在1小时内从10降低至1。患者继续接受纳洛酮输注48小时，之后治疗方案改为每天口服50mg纳曲酮维持治疗。该方案可使瘙痒的严重程度维持在0至1之间。并且皮疹在1个月内逐渐消退（如上图B）。 值得注意的是，患者在治疗时未接受阿 片类药物治疗。

       最后给大家补充一点小知识。

       什么是纳络酮？

       纳络酮是一种α-受体拮抗剂, 合成于1963年, 美国1971年应用于临床,我国也于1990年正式上市。该药具有强有力的解毒和催醒作用,并能迅速通过血脑屏障 ,无呼吸抑制作用 ,无激动活性。自从应用于急性酒精中毒的抢救与治疗以来，取得了很好的临床效果,明显优于常规治疗方法。另外在治疗麻醉剂过量、休克、脑梗死等方面疗效确切,不良反应少。是不是从来没想过一种解酒药也能用来治疗免疫相关性皮疹？医学界就是充满奇迹的存在。

       免疫治疗出现皮肤毒性反应的时间？

       多家临床研究中心统计数据表明，免疫治疗最快出现皮肤不良反应的时间是 2 周，最迟出现皮肤不良反应的时间是 38 个月，中位发生时间为 4 个月，有的患者即使停用 PD-1 抑制剂也会出现皮肤毒性。

       虽然皮肤毒性一般不像腹泻、发热等免疫治疗中常见的不良反应那么严重，但如果不能及时处理也会有大 麻烦。该病例报道结果显示纳洛酮对PD-1抑制剂引起的皮肤瘙痒有较好的治疗效果，虽然尚缺乏大型随机对照研究的证实，但对于对糖皮质激素耐药的患者，不失为一种有效的选择。

       参考文献：

       1.PD-1 Blockade-Induced Pruritus Treated with a Mu-Opioid Receptor Antagonist.N Engl J Med 2018; 379:1578-1579.

       2.Villadolid J, Amin A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities[J]. Transl Lung Cancer Res, 2015, 4(5):560-575.

       3. Hwang, S. J., et al. (2016). Cutaneous adverse events (AEs) of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: A single-institution cohort.J Am Acad Dermatol 74(3): 455-461 e451.