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       今天吉利德科学宣布其NASH在研药物、ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）在第一个三期临床错过一级终点。这个叫做STELLAR-4的试验招募877位NASH诱发代偿期肝硬化患者，比较两个剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。结果用药48周18毫克组有14.4%、6毫克组有12.5%、安慰剂组有12.8%患者至少改善一级纤维化，错过预先设置的48周临床终点。现在selonsertib还有一个在较轻患者的三期临床（STELLAR-3）和组合疗法的二期临床在进行中。受此消息影响吉利德股票在收盘交易中下滑3.5%。

      药源解析

      ASK1全名为细胞凋亡信号调节激酶，是个表达广泛的危险信号发放蛋白，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。Selonsertib是个高选择激酶抑制剂，在一个442个激酶组测试中显示对这些激酶有至少50倍以上选择性。从分子结构看这个化合物确实比较独特，选择性比较可信。在临床前模型这个化合物抑制p38、JNK通路活性，改善组织纤维化。但在二期临床中selonsertib表现欠佳，在肾纤维化、肺动脉高血压试验中彻底失败。在NASH人群与LOXL2抗体simtuzumab (SIM)联用击败SIM，但SIM本身并不是上市药物，和安慰剂比是更好还是更坏当时并不清楚。SIM的开发前年终止，所以今天这个临床失败也并不太令人意外。

      NASH是大家意见比较一致的下一个重磅市场，吉利德作为肝病大佬在这个领域志在必得。不仅项目推进非常激进，而且产品线里招募了几乎所有有一定前景的NASH资产。这几年先后收购了ACC2抑制剂 GS-0976、FXR 激动剂GS-9674、ASK1 抑制剂selonsertib、LOXL2 抑制剂SIM。去年年底又从Scholar Rock买了三个TGFbeta抗体全球权益的独家优先收购权。FXR是NASH最领先的机理，在这个领域吉利德比较落后。领先的是Intercept的Ocaliva，这个药的第一个三期临床马上即将揭晓，因为FDA同意改变临床终点（从需要同时改善纤维化和脂肪蓄积改到只要改善其中之一即可）所以业界认为成功可能较大。NASH主要机理中甲状腺beta受体激动剂和泛胱天蛋白酶抑制剂吉利德产品线中没有。去年甲状腺beta受体激动剂VK2809在一个非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期临床试验中显示一定疗效信号，而泛胱天蛋白酶抑制剂emricasan在一个NASH二期临床失败。

      这是吉利德最近一系列中晚期临床失败之一，年初从Kite收购的BCMA CAR-T疗法Kite585在临床前阶段被终止、8.2亿开发相关投入打了水漂，令投资者质疑他们抗病毒以外领域的执行力。前两年就有投资者拷问吉利德中晚期产品线总是昙花一现，而Sovaldi风光时期CEO Martin的高层都是科学家理论现在也没人再提了。新药开发是个竞争激烈的比赛，参赛选手都身怀绝技。而出题者的诡异超出选手的智力水平，NASH是个复杂疾病、知识空白很多。任何企业想同时横跨几个领域都比较困难，即使乔丹这样的天才到了棒球场上也只能是个乙组选手。基因泰克几乎就是制药界的乔丹，真正过人之处也基本局限在肿瘤药物。同样在高度竞争环境中长期高水平发挥也非常困难，Sovaldi是个非常成功的药物、但期望每五年就发现一个Sovaldi是不现实的。

      当然这个失败对NASH患者也是个坏消息，NASH正在成为肝移植的最主要诱因、急需有效药物。NASH尚无批准药物，今天这个试验是第一个有公开结果的NASH三期临床，出师不利令人叹息。希望Ocaliva能有所建树。

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