作为癌症治疗的新选择，细胞和基因疗法受到越来越多的关注和期待。美国FDA（Food and Drug Administration，食品药品监督管理局）年前表示，将开启审批快车道，让更多细胞及基因疗法获批上市。

       天价药，有特效？

       2017年，美国FDA相继批准诺华公司（Novartis）的Kymriah、风筝制药（Kite Pharma，现已被吉利德收购）的Yescarta以及Spark公司的Luxturna上市。Kymriah和Yescarta是两款用于治疗血液瘤体的CAR-T疗法，而Luxturna是美国首款矫正基因缺陷的药物。

       这两款CAR-T疗法及一款基因缺陷药物都是“天价”：一个疗程需花费三四十万美金，折合人民币二三百万元。

       CAR-T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，是一种细胞免疫治疗方法，在体外对来自患者的T细胞进行改造，使其能够特异识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体（CAR），然后再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显着的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

       去年4月，美国医疗保险与医疗服务中心（CMS）同意将CAR-T治疗费用纳入医保。CMS将通过医疗保险为某些残障人士、晚期肾癌患者或65岁以上患者支付近80%的医疗费用（患者承担20%左右的治疗费用）。

       具体来说，CMS对接受吉利德CAR-T治疗的患者支付上限为40万美元、为接受诺华CAR-T治疗支付上限为50万美元的医疗保险。

       不过，吉利德和诺华想要拿到CMS的医保费用，有一个前提条件，即“患者在接受治疗的一个月内要有疗效反应”，这便是美国首创的“基于结果（outcomes-based）”的医保付费模式。而实际临床中，有很多患者在接受三个月的治疗后仍无反应。

       但这并不影响药企、资本对于CAR-T的热情追逐。

       去年Science杂志发表的另一篇名为《CAR-T cell immunotherapy for human cancer（针对癌症的CAR-T及细胞免疫疗法）》的综述文章显示，中国CAR-T临床研究的数量高居全球第一，超越了整个北美地区，并远远超过欧洲。

       自 2012 年中国首次在 clinicaltrial.gov 上登记 CAR-T 细胞临床试验以来,中国每年新注册的 CAR-T 项目以数倍的速度爆发式增长。目前中国在 clinicaltrial.gov 上登记的 CAR-T 项目超过 120 项，超过美国成为世界上 CAR-T 细胞临床试验注册数量最多的国家。其中三成临床试验项目由医药企业发起。

       不过迄今为止，尚未有一款CAR-T疗法通过了国家食品药品监督管理总局的审批，获得上市的。

       前景诱人，资本热捧

       近一两年，从事 CAR-T 细胞疗法的相关企业接连获得大额融资。

       去年3月，药明巨诺完成9000万美元（约合人民币5.71亿元）A轮融资，同一时间，科济生物完成6000万美元（约合人民币3.81亿元）Pre-C轮融资。药明巨诺成立于2016年，是全球肿瘤细胞免疫疗法巨头Juno与药明康德在中国合资建立。

       去年11月26日，上海细胞治疗集团完成了2.75亿元人民币的C1轮融资。三周后的12月18日，该集团宣布完成C轮9.25亿元人民币的融资，成为迄今国内细胞治疗行业完成的规模最大的一次融资。2019年1月23日，艺妙神州获得1.4亿元C轮融资。

       毋庸置疑，细胞和基因疗法有着巨大的临床应用前景，但不可否认的是，其同时还伴有较大的安全性和不确定性风险。此前，一名患者在临床研究中因细胞因子释放综合征而死亡，法国生物医药公司Cellectis正在进行的通用型CAR-T细胞疗法临床I期研究被FDA紧急叫停。

       而基因疗法主要面临着效果持久性和罕见的脱靶风险两方面质疑。去年底爆出的贺建奎违法违规“基因编辑婴儿事件”，则让国内刚刚起步的基因疗法蒙上了一层阴影。

       刚刚召开的省部级主要领导干部坚持底线思维、着力防范化解重大风险专题研讨班开班式上，习近平总书记特别提到要围绕“人工智能、基因编辑、医疗诊断“等领域，加快推进相关立法工作。

       接下来，细胞和基因疗法将如何发展和管理，这对全球的监管部门都是挑战。

       审批加速，监管紧随

       近日，美国FDA负责人Scott Gottlieb博士和生物制品评估和研究中心（CBER）Peter Marks博士发表声明，对今后一个时期细胞和基因疗法的发展前景进行了展望，并计划在2019年制定实施多项政策指导文件，以推进安全有效的细胞和基因疗法研发。

       从他们的声明中，可以一窥新的一年细胞和基因疗法的发展动向，以及在该领域监管上，FDA如何试图在效率和效果上取得平衡。

       上述声明指出：“FDA正在见证进入早期研发阶段的细胞和基因疗法产品数量激增，证据是研究性新药（IND）数量大幅攀升。”目前FDA已经累计接收了超过800份细胞或基因疗法的IND申请，据此推测，预计到2020年，FDA每年将接收超过200份IND申请。FDA根据对现有产品管线以及在研产品的临床成功率的评估，预计到2025年每年将批准10-20个细胞和基因疗法产品。

       Scott Gottlieb博士和Peter Marks博士认为，细胞和基因疗法领域的现状，同上世纪90年代末抗体药物研发加速的转折点非常相似。“这反映了相关技术的研发及其促进人类健康上的应用，迎来了转折点。这就像是上世纪90年代后期抗体药物开发加速的时期，以及单克隆抗体已成为现代主流的治疗方案。”

       声明中说，为应对IND申请数量激增的局面，FDA计划雇佣至少50名新的临床评估员，负责对细胞和基因疗法临床研究、研究开发和审核评估的监管。

       除了增加人手、扩大评估团队，FDA还计划在2019年制定新的政策指南并采取其它措施，以加速细胞和基因疗法审核审批。声明中说：“首先，我们将发起机构合作，最大限度发挥现有加速推进计划作用，包括再生医学高级疗法认定和加速审批。我们相信，在严重或危及生命病症的治疗上，相较现有疗法更具优势的基因治疗产品，加速审批通路将提供独特机会。”

       打击有严重潜在危害的研发

       上述声明还说，FDA计划针对有效产品研发的不同领域制定一系列临床指导文件。其中包括，针对血友病等遗传性血液疾病的研发制定具体指导文件，并允许个体研究人员按照共同的制造方案和标准汇集临床数据。

       此外，FDA还计划针对某些神经退行性疾病的基因疗法产品研发制定指导文件。声明指出，FDA还计划制定文件，对CAR-T疗法的研发和使用作出政策指导，对检验CAR-T产品安全性和有效性的技术和检测作出指导。该机构表示将探索如何在不进行新的临床研究的情况下引入新的CAR-T疗法制造技术和创新。

       FDA还计划采取措施，让细胞和基因疗法趋利避害。一方面，针对逃避监管问题，声明说，“该领域的一些人正在进行产品研发，这些产品应进行上市前批准，然而他们却游离于合规监管之外开展研发，有些情况下这些产品对患者构成严重的安全隐患。”对此，FDA计划在2019年采取新的执法措施，以打击对患者构成严重潜在危害的违法产品研发行为。

       另一方面，纳入加速审批的“快车道”，可以加快加深相关产品上市后的临床研究进程。设计这一机制的主要考虑是，鉴于基因疗法产品的主要风险来自于疗效的持久性和潜在的脱靶效应，很难在获批上市前进行足够大的临床试验来探究产品的安全风险，而上市后研究有助开发并获得更庞大的数据集，以及时解决这些理论上存在的安全风险。

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