瑞士制药巨头罗氏近日宣布，该公司两款抗癌药的上市申请已获美国FDA受理并授予了优先审查资格，分别为抗体药物偶联物（ADC）polatuzumab vedotin的生物制品许可申请（BLA）以及靶向抗癌药entrectinib的新药申请（NDA）。

       1）polatuzumab vedotin联合疗法用于弥漫性大B细胞淋巴瘤

       此次BLA，申请批准polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀（bendamustine）及Rituxan（美罗华，通用名：rituximab，利妥昔单抗），用于复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治疗。DLBCL是一种侵袭性血液癌症，通常每复发一次，病情就会变得更加难以治疗。FDA预计将在2019年8月19日作出审查决定。

       polatuzumab vedotin是一种靶向CD79b的人源化IgG1 ADC，由一种人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成，目前正开发用于治疗数种类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CD79b高度特异性地表达于大多数类型的B细胞NHL，使其成为了开发新疗法的一个很有希望的靶标。该药物靶向结合CD79b并破坏这些B细胞，在最大限度地破坏癌细胞的同时最小化对正常细胞的影响。

       polatuzumab vedotin由罗氏旗下基因泰克利用西雅图遗传学公司的ADC技术开发，在美国和欧盟均被授予治疗DLBCL的孤儿药资格，并分别被授予突破性药物资格和优先药物资格。

       此次BLA的提交，是基于一项全球性Ib/II期临床研究GO29365的数据。该研究的II期部分随机分配80例已过度预治疗的R/R DLBCL患者至两个方案组：polatuzumab vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗（PBR）；苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）。这些患者既往接受治疗的中位数为2（PBR方案组范围1-7，BR方案组范围1-5）。结果显示，与BR方案相比，PBR方案可提高不具备造血干细胞移植资格的R/R DLBCL患者的总生存期（中位OS：12.4个月 vs 4.7个月，HR=0.42，95%CI:0.24-0.75；探索性终点）和完全缓解率（CR：40% vs 18%，主要终点）。CR采用正电子发射断层扫描衡量，由独立审查委员会评估，CR意味着评估时没有发现癌症。

       罗氏首席医疗官兼主管全球产品开发负责人Sandra Horning表示，“polatuzumab vedotin是一种潜在首创（first-in-class）的ADC。与BR方案相比，PBR方案显著改善了R/R DLBCL患者的临床预后，包括生存期。我们正与FDA合作，尽快为这种侵袭性疾病的患者带来这一重要的新治疗选择。”

       2）entrectinib用于NTRK融合阳性实体瘤和ROS1阳性肺癌

       此次NDA申请批准entrectinib用于既往接受治疗后病情进展或没有可接受的标准疗法时作为初始疗法，治疗神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人及儿科患者；用于转移性、ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗。FDA预计将在2019年8月18日作出审查决定。

       此次NDA是基于多项临床研究的整合分析数据，包括来自II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。此外，NDA中还纳入了在儿科患者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据

       结果显示：1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib的ORR为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（中位缓解持续时间[DoR]=10.4个月），包括存在或不存在基线中枢神经系统（CNS）转移的患者中。存在基线CNS转移的患者中，entrectinib的颅内ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解。2）在局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，entrectinib的ORR为77.4%，缓解持续时间超过2年（中位DoR=24.6个月），在存在基线CNS转移患者中的颅内ORR为55.0%。

       Entrectinib是一种新型、口服、选择性、具有CNS活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。该药能够穿过血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，从而导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。其针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。

       监管方面，美国FDA和欧盟EMA之前已授予entrectinib突破性药物资格和优先药物资格。在日本，被授予SAKIGAKE资格（创新药物）。

       目前，罗氏正在利用其开发个体化药物和先进诊断技术方面的专长，以及旗下公司Foundation Medicine公司在癌症诊疗方面的专长，开发一种利用下一代测序的新诊断方法，帮助识别最有可能从entrectinib治疗中获益的NTRK基因融合和ROS1阳性患者。此外，2018年底，拜耳与Loxo Oncology“广谱”靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）获FDA批准用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，成为获批的首个口服TRK抑制剂。

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