2018年9月,影响因子高达244.585的“神刊”《CA: A Cancer Journal forClinicians》发布了全球癌症报告。数据显示,去年,全球预计有1810万新增癌症病例,并有960万人死于癌症。而这其中,肺癌是最常见的癌症,占所有癌症病例的11.6%;肺癌也是导致癌症死亡的主要原因,占癌症死亡总人数的18.4%[1]。

       与全球性数据一致,不久前发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》也显示,按发病人数排序,2015年肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位:新发病例约为78.7万例;按死亡人数排序,肺癌也居首位:2015年我国因肺癌死亡的人数约为63.1万例[2]。

       作为体内拥有最大表面积的粘膜组织,通过吸气,肺部暴露于各种空气传播的微生物和环境污染中。正常小鼠和人类的肺部通常有许多无害的细菌,但多达70%的肺癌患者会因肺部细菌感染而出现并发症。

       那么,肺部的这些细菌与肺癌的发展具体有怎样的关联呢?来自MIT的一个科学家团队想要弄清这一问题。

       1月31日,他们在Cell杂志上发表了一项重要发现:肺部肿瘤改变了肺部的细菌种群,刺激免疫系统创建了一个炎症性环境,进而帮助肿瘤细胞生长[3]。

       具体来说,这些癌症生物学家用表达致癌基因Kras、缺乏抑癌基因p53的转基因小鼠进行了相关研究。这类小鼠通常会在数周内患上肺腺癌(lung adenocarcinoma,肺癌最常见的形式,总生存率很低)。

       研究显示,患肺癌的小鼠肺部的细菌总数量显著增加,但细菌种类却减少了。

       而细菌数量的增加诱导一种叫做“γδ T细胞”的免疫细胞增殖并开始分泌炎症分子(细胞因子)。这些分子,尤其是IL-17和IL-22为肿瘤细胞创造了一个促进生长和生存的环境。它们还会刺激中性粒细胞的活化。中性粒细胞也是一种免疫细胞,可释放促进炎症的化学物质,进一步增强了肿瘤生长的有利环境。

       更重要的是,研究发现,在无菌环境中出生和长大的转基因小鼠并没有发生上述免疫反应,小鼠的肿瘤也小得多。因此,科学家们推测,清除小鼠肺部的细菌可能会抑制肿瘤生长。

       实验结果证实了这一猜想:小鼠肿瘤开始生长2周或7周后用抗生素进行处理都使得肿瘤缩小了约50%。

       使用抗生素治疗的小鼠的肺肿瘤(右,紫色染色)比未接受治疗的小鼠的肺肿瘤(左)小得多。

       此外,用阻断γδ T细胞或IL-17的药物处理小鼠也能使肿瘤缩小。

       科学家们认为,这些药物可能值得在人类身上进行试验,因为,当他们分析人类肺部肿瘤时发现,其中的细菌变化与在肺癌小鼠中观察到的相似。此外,人类肺肿瘤样本中γδ T细胞的数量也异常多。

       论文第一作者Chengcheng Jin表示,这项研究指示了治疗肺癌的一些可能的新方法,如,用药物选择性地抑制相关细菌、细胞因子或免疫细胞的作用。

       事实上,许多这样的药物已经存在,研究人员正在他们的小鼠模型中测试其中一些药物,希望最终能在人类身上进行试验。他们还在努力确定哪些菌株在肺部肿瘤中升高了,这样就能找到杀死这些细菌的抗生素了。

       事实上,近年来,越来越多的证据表明,癌症的发生、发展可能与细菌有着不可忽视的联系。2018年,发表在Science[4]和Cell Host & Microbe[5]杂志上的2篇论文证实,结肠中有两类细菌会“合伙”创造一种微环境,诱导支持肿瘤形成的慢性炎症以及DNA损伤。

       数据显示,大约5%的结肠癌是由一种被称为家族性腺瘤性息肉病(FAP)的遗传综合征引起的。该研究中,科学家们调查了来自FAP患者的结肠组织。结果发现,脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)的一个亚型ETBF(enterotoxigenic Bacteroides fragilis)会分泌一种毒素,促发结肠上皮细胞中的某些促癌途径,并导致肠道炎症;同时,大肠杆菌(Escherichia coli)会产生一种导致DNA突变的物质——colibactin(由大肠杆菌基因组中叫PKS岛的一组基因合成)。研究人员表示,是这两种效应的结合,也就是需要两种细菌共存,才能创造驱动结肠癌发展的“完美风暴”。

Cell+Science力证:细菌与癌症密切相关 抗生素有望抗癌

       领导这两项研究的是美国约翰霍普金斯大的医学教授Cynthia L. Sears博士。2009年,Sears实验室曾在Nature Medicine[6]上发文证实,产生免疫蛋白IL-17的独特免疫反应是ETBF诱导肿瘤形成的关键。

       为了证明IL-17对“ETBF和大肠杆菌”的联合促癌作用也很重要,科学家们删除了小鼠模型中的IL-17基因,使其不能产生IL-17。结果发现,与能够表达IL-17的正常小鼠不同,缺乏IL-17基因的小鼠在移植了ETBF和大肠杆菌(PKS+E. coli)后没有形成结肠肿瘤,证明了IL-17对细菌驱动结肠癌的重要性。

       具体来说,ETBF产生的毒素会触发结肠免疫细胞产生IL-17。随后,这一炎症分子会直接作用于结肠上皮细胞,触发一种蛋白复合体的激活。该蛋白复合体被称为NF-κB,与促进进一步的炎症相关。NF-κB反过来还会诱导结肠上皮细胞产生多个信号分子,这些分子将招募更多被称为骨髓细胞的免疫细胞到结肠中。这些免疫细胞与炎症反应有关,可支持肿瘤生长。

       研究还发现,ETBF“破坏”了黏液层,使得大肠杆菌(PKS+E. coli)能够大量粘附在结肠黏膜上,也正是在这里,细菌共同诱导DNA损伤的增加。DNA损伤是基因突变的前一步,后者是结肠癌形成的基础。

       基于这些发现,Sears博士等认为,通过阻止ETBF和大肠杆菌(PKS+E. coli)在结肠中定植,或者开发靶向相关毒素的药物或疫苗或能预防甚至治疗结肠癌。

       相关论文:

       [1]Freddie Bray BScet al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal forClinician(2018).

       [2] 郑荣寿等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.《中华肿瘤杂志》(2019).

       [3] ChengchengJin et al.Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells.Cell(2019).

       [4] Christine M. Dejea etal. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilmscontaining tumorigenic bacteria. Science(2018).

       [5] LiamChung et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates aPro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells.Cell Host & Microbe(2018).

       [6]Shaoguang Wu et al. A humancolonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type17 T cell responses. Nature Medicine (2009).

       

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