今年1月，一条喜讯在医药人的朋友圈刷屏：美国FDA宣布，授予百济神州BTK抑制剂zanubrutinib突破性疗法认定，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这是中国本土研发的抗癌疗法首次获得FDA突破性疗法认定，堪称“零的突破”。

       60年前的意外发现

       1952年，一名8岁的男孩被送到了儿科医生欧格登·布鲁顿（Ogden Bruton）这里。这名年轻的病人体内反复被肺炎球菌所感染，出现了严重的败血症。这种罕见的症状表明，患者的免疫力有着极大的缺陷。而后续的分析也证实了布鲁顿医生的判断——生化分析结果表明，患者的血清里先天缺乏一类丙种免疫球蛋白。这也是人类历史上首次对这种疾病进行记录。

       在确定这种疾病的存在后，人们又发现了不少新的病例，并开始使用体外输注免疫球蛋白，来对这些患者进行治疗。从结果上看，这种疗法非常有效，并能有效预防患者的感染。但限于当时的科学进展，医生们并不知道是什么原因导致了这种罕见疾病的发生。

       1953年，随着DNA双螺旋结构得到揭示，分子生物学的发展可谓是日新月异。也正是由于这些进展，科学家们才有机会理解该疾病背后的原因。在DNA双螺旋结构提出的40年后，两个实验室宣布，分离出了导致这种免疫缺陷的基因，它编码的是一类酪氨酸激酶。为了纪念这种疾病的最初记录者，科学界将其命名为布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），缩写是BTK。

       这是人们发现的首个能导致原发性免疫缺陷的酪氨酸激酶。但当时的人们没有想到，几年后，它竟然成为了治疗血液癌症的关键。

       从免疫疾病到血液癌症

       后续的研究发现，BTK对于B淋巴细胞的发育和生长有着极为重要的作用。当BTK基因由于突变而失活时，骨髓里的B细胞就无法发育成熟。这正是布鲁顿医生所接手的患者体内缺乏免疫球蛋白的原因。

       然而，这还不是BTK的全部功能。在分子层面，BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键组成部分。当BTK失去作用时，细胞会出现异常。而倘若它过度活跃，同样会带来病变。在许多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，而这往往意味着BTK的激活。科学家们也证实，在慢性淋巴性白血病的癌细胞里，BTK蛋白的水平有所增加。针对BTK这个靶点开发抑制剂来治疗癌症，也成为了许多新药研发人员所工作的重点。

       而说到BTK抑制剂，就不得不提Imbruvica（ibrutinib）这款重磅药物。这款新药的诞生故事可谓一波三折：它最初来自知名科学家Craig Venter博士创立的Celera Genomics，源自潘峥婴博士与团队的研发。后来，在杨森制药与Pharmacyclics的合作下，这款新药得到了美国FDA的突破性疗法认定，以及最终的上市批准。自2013年首次获批以来，Imbruvica也已经获得了10个批准，治疗套细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及华氏巨球蛋白血症等疾病。 关于Imbruvica的研发故事，我们先前已有专文介绍，这里不再详述。

       百济神州的研发策略

       本次获得美国FDA突破性疗法认定的zanubrutinib，同样是一款BTK抑制剂。有趣的是，BTK最初并非是百济神州的首选靶点。

       2010年，在百济神州成立之初，一切都还刚刚起步。当时，许多新锐公司建立于特定的生物技术平台之上，利用这些平台技术开发新型产品。而百济神州在这一方面，则显得更为“传统”。秉持“在中国做创新药”的理念，百济神州的初创团队在最初选择了务实与前瞻并举的研发策略——短期之内，先做一些成药可能性高、周期短的项目，解决生存问题；长期来看，要做跟别人不一样的新药，做到真正创新。

       ▲百济神州的研发管线（图片来源：百济神州）

       但这并不是简单地做“me-too”或“me-better”。百济神州向我们透露，当时对靶点的选择有两大原则。首先，这个靶点在概念验证（proof of concept）上，已经有了明确的数据支持，但市场上不一定已经有了药物；其次，科学家们要对靶点及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差异化，具备做出“best-in-class”的潜质。

       基于这两大原则，百济神州快速启动了多个项目，并很快收获了积极的成果。其中，一款叫做BGB-283（lifirafenib）的RAF抑制剂能够创新地抑制RAF单聚体和双聚体，另一款名为BGB-290（pamiparib）的小分子也能够有效抑制PARP1与PARP2。这两款创新分子的开发，为当时尚处于襁褓中的百济神州带来了关键的合作资金。这也让研发人员能够站稳脚步，将目光投向下一个靶点。

       而他们的选择，就是BTK。

       逢山开路，遇水搭桥

       之所以选择BTK，也是经过了研究人员们的深思熟虑。首先，这是一个明确可行的靶点，在2期临床中得到了概念验证。其次，ibrutinib当时尚未获批，患者存在未竟的医疗需求。

       但百济神州的管理团队并不想简单重复ibrutinib的成功。相反，他们立下的题目是如何优化BTK抑制剂的研发——每个成药的化合物都有其优势与弱点。对于现有的BTK抑制剂，选择性与吸收性是两个有待提高的环节：选择性越高，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。

       带着这两大目标，2012年7月，BTK抑制剂的开发正式立项。而百济神州化学与生物部门紧密合作下所应用的一类新型测试，极大地推进了这款新药的研发进程。在通常的新药研发中，我们会先把癌症接种在小鼠身上，再喂给小鼠不同的化合物，观察肿瘤是否能得到抑制，乃至消失。这个过程从实验动物的准备，到肿瘤的生长与测量，至少也需要1到2个月的时间。

       百济神州的科学家们使用了一种更快的方法。由于BTK抑制剂需要和靶点共价结合，研究人员们决定使用抗体技术，直接分析有多少靶点尚未被化合物所占领。通常耗时几个月的工作，可以缩短到天——给小鼠喂食化合物后，等待4-8个小时，就可以抽血进行靶点占有率的检测。

       在新型测试的协助下，研究人员们快速缩小了筛选的范围。从最初合成的500多个化合物，到进入药效动力学（PD）实验的10多个化合物，再到药效试验确定的5-6个化合物，再到基于成药性、剂型、以及物理性质等特性选定的最终候选分子，百济神州只花了5个月的时间。

       这款分子被命名为BGB-3111。这个代号表示它是百济神州成立之后，做出的第3111个化合物。

       在确定了晶型与合成放大途径之后，2013年4月，百济神州递交了专利申请。这是一项从中国专利局出发的全球专利，也让BGB-3111成为了不折不扣的中国本土抗癌药。

       突破性疗法的诞生

       BGB-3111的成功筛选，只是一个开端。接下来，它要面对的是最为关键的考验——临床试验。据估计，一款新药在临床试验中的失败概率，可能高达90%。

       而在临床试验的推进上，百济神州没有任何犹豫。递交专利之后，百济神州迅速完成了制剂研发方面的工作。2014年5月，百济神州首先在澳大利亚递交了临床试验的申请。当年7月，第一批临床批次的BGB-3111胶囊生产问世，而患者的招募工作也恰好在同一时段完成。2014年8月，BGB-3111在澳大利亚完成了首名患者的给药。

       此时，距离百济神州对BTK抑制剂的立项，仅过去了2年零1个月。

       2016年，百济神州得到WHO确认，将BGB-3111正式命名为“zanubrutinib”。 2016年7月，zanubrutinib在中国进入临床，2017年1月，全球3期注册性临床试验启动。如今，它在全球的临床试验中，已经治疗超过了1300名患者，治疗的疾病范围包括华氏巨球蛋白血症（Waldenstr?m macroglobulinemia，3期临床试验）、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL，3期临床试验）、复发/难治性滤泡性淋巴瘤（2期临床试验）、以及套细胞淋巴瘤（2期临床试验）。

       ▲Zanubrutinib在华氏巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤中的治疗效果（图片来源：百济神州）

       2018年12月，百济神州在美国血液病学会（ASH）年会上公布了zanubrutinib治疗套细胞淋巴瘤的2期临床试验结果。在85名可评估的患者中，由独立评审委员会确认，有84%的患者得到了客观缓解（ORR），而完全缓解率（CR）达到了59%。在副作用方面，最常见的是中性粒细胞计数下降、上呼吸道感染、以及皮疹。研究人员们没有观察到房颤或肿瘤溶解综合征等BTK抑制剂的常见潜在隐患，再次证明了新一代BTK抑制剂有着更好的安全性。

       基于zanubrutinib在套细胞淋巴瘤的临床试验中展现出的积极结果，美国FDA已授予其突破性疗法认定，以期加快它的开发与审评。百济神州计划于2019年下半年或2020年初向FDA提交新药上市申请。

       在中国，zanubrutinib距离患者则更近了一步。去年8月和10月，其治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请先后获得NMPA受理。如今，这两项适应症的申请都已经被纳入优先审评品种，有望加快在中国上市的步伐。

       后记

       一款药物的研发背后，是一整个团队的努力。百济神州充分发挥了作为一家创新生物技术的公司的优势，以极高的效率进行了决策沟通，快速推进着项目的前进。Zanubrutinib从立项到首例患者给药仅花了2年出头的时间，也充分证明了这支研发团队的专业与高效。

       这是属于中国医药人的荣光。

       我们期待这款创新疗法能够顺利获批上市，造福患者。我们也期待百济神州能在未来再获突破，从中国真正走出去，满足全球病患的未竟医疗需求，真正实现“百创新药，济世惠民”。

       特别感谢百济神州高级副总裁，化学首席研发总监王志伟博士为本文提供相关资料，并提供修改建议。

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