日前，Nektar Therapeutics公司宣布了该公司免疫刺激疗法NKTR-262和NKTR-214构成的组合疗法，在治疗局部晚期或转移性癌症患者的1/2期剂量递增临床试验的初步结果。初步结果表明，这一组合疗法具有良好的安全性，并且显示出调节肿瘤微环境，激活先天和适应性免疫反应的能力。

       癌症免疫疗法是癌症治疗领域的重大突破。免疫检查点抑制剂已经在多种癌症中表现出良好的疗效，然而，仍然有很大一部分患者对免疫检查点抑制剂疗法反应不佳。因为肿瘤可以通过多种渠道逃避免疫系统的监查和攻击，抑制免疫反应的肿瘤微环境是免疫检查点抑制剂疗法不佳的一个重要原因。因此，业界的一个研发重心是发现能够激活免疫反应的疗法。

       Nektar公司开发的NKTR-262是一种激活Toll样受体（TLRs）的创新小分子药物。在肿瘤内注射NKTR-262能够促进TLR激活，增强树突状细胞的抗体呈现功能和在淋巴结中的T细胞激活过程，从而诱导抗原特异性免疫反应的发生。而NKTR-214（又名bempegaldesleukin），能够促进血液循环中的抗肿瘤CD8+ T细胞的增生和对肿瘤的浸润。这两项在研疗法的组合旨在进一步激发先天和适应性免疫反应，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。

       ▲NKTR-262和NKTR-214作用机理示意图（图片来源：Nektar公司官网）

       在名为REVEAL的1/2期临床试验中，局部晚期或转移性癌症患者首先在肿瘤局部接受NKTR-262注射，随后通过静脉输液接受NKTR-214。在2期临床试验阶段，这一组合疗法还将与nivolumab构成三联疗法，检验其治疗癌症的疗效和安全性。

       初步试验结果表明，最初接受组合疗法的患者队列表现出良好的耐受性，目前最大耐受剂量还没有达到，剂量递增试验仍然在进行中。肿瘤局部的基因表达分析和对血液循环中血细胞的分析表明免疫系统得到全面激活，其中包括1型干扰素信号通路，和CD4+，CD8+与先天杀伤细胞的增生。

       ▲NKTR-262和NKTR-214构成的组合疗法全面激活先天和适应性免疫系统（图片来源：Nektar公司官网）

       在5名能够接受疗效检验的复发/难治性黑色素瘤患者中，2名患者得到部分缓解，靶向病灶得到100%和50%缩小。这些患者已经接受过至少一次癌症免疫疗法的治疗，而且疾病继续恶化。在2名接受过多种前期治疗的4级平滑肌肉瘤患者和1名三阴性乳腺癌患者中，组合疗法维持病情稳定。

       “REVEAL研究的初步数据让我们十分兴奋。NKTR-262和NKTR-214的组合疗法能够激活先天和适应性免疫反应，并且改善肿瘤微环境，”Nektar公司的首席科学官Jonathan Zalevsky博士说：“REVEAL的早期数据表明，即使不使用免疫检查点抑制剂，综合激活机体免疫系统的方法可以驱动远端抗癌反应。”

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