近年来，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗在多种肿瘤中均有不俗表现，尤其是在肺癌领域更是救命稻草一般的存在，已成为继化疗、靶向治疗和抗血管生成治疗后另一重要的标准治疗策略。然而PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有效率并不高，在总体晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群中仅为20%左右。尽管生物标志物指导下的精准免疫治疗可提高部分经选择患者的应答率，其获益人群仍然有限，因此，扩大免疫治疗的群体效果成为了摆在科学家们面前的一大挑战。

       近日，上海市肺科医院的周彩存教授团队发现，低剂量的阿帕替尼能通过调节肿瘤微环境显著增强PD-1/PD-L1的治疗效果，有望让更多肺癌患者从免疫治疗中获益。该研究结果于2月12日在线发表在Cancer Immunology Research杂志上。

       抗血管生成药物的抗癌机理

       肿瘤必须释放一些化学物质，将血管诱导其附近获得营养才能长大，也只有通过这些新生的血管，肿瘤才可以转移出去。所以抗血管生成的靶向药物机理就是阻止肿瘤血管生长，达到抗癌的效果。阿帕替尼能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2（血管内皮细胞生长因子受体2）的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。

       本研究中，研究人员通过血管生成抑制剂调节肿瘤微环境，助力PD-1/PD-L1单抗治疗。

       小鼠模型试验

       研究人员首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同剂量阿帕替尼及其与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，对肿瘤免疫抑制微环境的影响。

       结果发现，低剂量阿帕替尼（60mg/kg）能够缓解组织缺氧、增加CD8+ T细胞浸润，重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使之更有利于免疫疗法，减缓了肿瘤生长。

       而在高剂量和中等剂量下，虽然阿帕替尼对肿瘤生长的抑制更明显，但CD8+ T细胞浸润却明显降低，还加重了组织缺氧，使得肿瘤微环境不利于PD-1/PD-L1单抗治疗。也就是说，只有低剂量的阿帕替尼才有利于PD-1/PD-L1单抗发挥最佳疗效。

       体内试验

       基于动物实验的临床前数据，研究者还进行了一项IB期试验，在预处理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一种国产抗PD-1单克隆抗体）联合低剂量阿帕替尼（250mg/d）的疗效与毒性。

       研究共招募9名NSCLC患者入组，其中6名为PD-L1阴性，1名为阳性，2名PD-L1表达状态无法评估。最短随访时间为26.7周。

       结果显示，低剂量阿帕替尼与PD-L1单抗联合治疗后显示出明显的抗癌活性：5名患者部分缓解，3名患者病情稳定。客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和88.9%。

       所有研究患者都发生了至少一例治疗相关不良事件，但大部分不良事件为轻、中度，没有患者因不良事件停药。在研究数据锁定时，4名患者仍在接受治疗，2名患者死亡，其中一名死于疾病进展，另一名原因不明。

       免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1单抗的出现为晚期NSCLC患者带来了巨大福音，该疗法面临的挑战相信也将逐步被克服。该研究的IB期试验已经完成，相信接下来的II、III期试验和走向临床都不会太遥远，随着研究人员的深入研究，延长更多晚期肺癌患者生存期的路途将充满光明和希望。

       参考来源：

       Sha Zhao, et al. Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunology Research(2019), 10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.

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