默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）已经是市场上最畅销的免疫肿瘤学药物，但正如一组分析师所见，该药仍有一个尚未被纳入预测的关键上行机会：中国市场。

       美国知名金融服务公司Cantor Fitzgerald分析师在最近发给客户的一份报告中表示，尽管来自中国本土竞争对手的药品价格较低，但Keytruda仍有可能凭借其“坚实的疗效和安全性数据”在中国获得重磅销售额。

       中国市场：Keytruda虽批准黑色素瘤，但已倾向用于肺癌治疗

       事实上，Fitzgerald采访到两位中国肿瘤学家后得知，中国医生们已经开始倾向于使用Keytruda治疗肺癌。目前，该药物仅在中国批准用于先前一种治疗方案失败的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。

       广州一位肺癌医生表示，“由于百时美施贵宝（BMS）PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo在中国获准二线治疗，其科室大部分患者目前正在使用Opdivo。然而依照目前国际研究数据，Keytruda比Opdivo在一线肺癌治疗中有更大的机会。对于一线治疗时未接受免疫疗法治疗的患者，我将选择Opdivo。”来自郑州一家癌症专科医院的一位肿瘤科主任医师表示，“其科室正在使用Keytruda治疗10例癌症病人，其中只有2例是黑色素瘤病人，因为该药在美国用的很普遍。”

       目前，默沙东正在开展KEYNOTE-033，这是一项针对中国注册的肺癌二线治疗临床试验。BMS方面，Opdivo在另一项主要入组中国患者的III期临床试验CheckMate-078中，在既往已接受过治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已证实，与化疗相比，将死亡风险降低了32%。

       肺癌是中国最常见的癌症类型。根据中国国家癌症中心2018年的一项研究，2014年中国新增肺癌病例约78.2万例，黑色素瘤约7000例，淋巴瘤81000例。这一数字是美国癌症协会（ACS）2018年估计23.4万例的3倍多。Fitzgerald估计，仅在美国肺癌市场，2024年Keytruda的销售额就可能超过50亿美元。

       已有4款PD-1疗法获批中国上市销售

       不过在中国，Keytruda的竞争不只是来自跨国制药商。两家中国本土公司开发的PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法已获得了中国监管部门批准，并且与外国药品定价大幅降低。

       2018年12月，中国药品监督管理局（NMPA）有条件地批准了君实生物的拓益?（toripalimab，特瑞普利单抗）治疗转移性黑色素瘤，这与Keytruda的适应症相同。拓益?是中国市场批准的首个国产PD-1疗法，在一项入组128例患者的单组II期研究中，拓益?的总缓解率为17.3%。尽管两款药物并没有进行直接比较，但Keytruda在一项入组103例患者的单组Ib期中国临床试验中，治疗总缓解率为16.7%，基于该研究数据，Keytruda在中国市场获得了批准。

       在拓益?获得批准后不久，NMPA批准了信达生物/礼来合作开发的PD-1疗法达伯舒?（Tyvyt?，信迪利单抗），用于至少经过二线系统化疗的复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。在一项发表于《柳叶刀血液学》的封面研究中，研究人员报告92例患者中位随访10.5个月后的总缓解率为80.4%。Keytruda在其KEYNOTE-078试验中，210例患者中位随访9.4个月的总缓解率为69%。但同样的，这些研究并不是头对头，因此也不是为了直接比较。

       更多的中国本土竞争对手可能很快会到来。百济神州已提交与新基合作的PD-1疗法tisleizumab治疗R/R cHL的上市申请，江苏恒瑞医药预计今年将获得其PD-1疗法camrelizumab（SHR-1210）的监管决定。但这两种药物都引起了一些担忧。当BMS宣布斥资740亿美元收购新基时，百济神州的股票暴跌，投资者担心BMS会放弃tisleizumab的合作关系。恒瑞医药的camrelizumab之前是与Incyte公司合作的一部分，但后者归还了camrelizumab的权利，转而与MacroGenics签订9亿美元协议，合作开发另一款PD-1疗法MGA012。

       在定价方面，根据使用指南，Opdivo和Keytruda的每月成本约为3-3.5万人民币（约合5200美元），Opdivo的价格更低一些。尽管这些药物的价格只是美国药品价格的一半，但君实生物和信达生物已经将其各自产品的价格再打折50%。所有这4个已获中国批准的PD-1疗法都有自己的患者援助计划，可以进一步降低成本。但由于Keytruda只在黑色素瘤中获得批准，因此肺癌患者目前没有资格参加这些项目并且需要全价支付药费。

       Keytruda vs 更便宜的本土产品 医生为何倾向于前者？

       首先，在美国市场，Keytruda已获批一线治疗NSCLC，包括作为单药疗法以及与化疗联用。在III期临床试验KEYNOTE-189中，Keytruda与礼来Alimta和含铂化疗联合用药，将非鳞状NSCLC患者死亡风险降低了一半。另一项III期临床试验KEYNOTE-407中，治疗鳞状NSCLC患者时，与化疗单独用药相比，Keytruda联合化疗将死亡风险降低了36%。在癌症研究中，显示药物可以延长患者生命的数据被认为是黄金标准，而拓益?和达伯舒?还没有获得这些数据。

       广州的这位肺癌医生表示，“对于Keytruda和Opdivo，即使我们没有一个特定的批准适应症，但我们有来自KEYNOTE和CheckMate试验中获得的临床数据。对于国内产品，目前对肺癌的数据还没有信心。”

       一位来自国内最大制药公司之一的执行董事、监管顾问也承认，“这也是一个问题，即医生们如何安心地推荐本土品牌，而不是倾向于价格更高、数据更具说服力的国外药物。由于癌症治疗可以看作是一场‘与生命的赌博’，有能力的患者肯定愿意为更昂贵的治疗付费。”

       其次，默沙东已经是一家拥有成熟销售和营销能力的大型跨国公司，而君实生物和信达生物则分别将拓益?和达伯舒?作为其首个商业化产品销售。

       Keytruda能接触到更多病人的一个方法是让自己进入政府的保险范围。Fitzgerald现在预计，目前已获批准的PD-1疗法2019年将开始谈判，争取在国家报销药物清单上占有一席之地。根据最近几轮的谈判，Fitzgerald预计降价幅度为50%-60%。但由于制造商通常会在进入保险覆盖范围后结束他们的患者援助计划，因此分析师预测，进入名单将对实际价格产生一定的影响。根据国家医保局3月13日公布的《2019年国家医保药品目录调整工作方案(征求意见稿)》时间，今年的谈判将于6-7月开始，新的入围者将于8月公布。行业观察人士应该在几个月后会找到答案。（新浪医药编译/newborn）

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