英国制药企业葛兰素史克（GSK）旗下肿瘤学公司Tesaro近日公布了肿瘤免疫疗法PD-1单抗dostarlimab（前称TSR-042）I/II期临床研究GARNET的数据，该研究在接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或晚期子宫内膜癌患者中开展，初步结果显示，无论肿瘤微卫星不稳定性（MSI）状态如何，dostarlimab治疗均表现出临床意义和持久的缓解率。安全性结果表明，dostarlimab具有良好的耐受性，其安全性符合抗PD-1疗法的预期。这些数据将在夏威夷檀香山举行的2019年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布。

       GARNET是一项正在进行的I/II期研究，正在评估dostarlimab作为一种单药疗法治疗晚期实体瘤的疗效。该研究包括一项基于基于体重的剂量递增研究（第1部分）和一项固定剂量安全研究（第2A部分），这2部分研究均已完成。这些研究结果用于确定推荐的II期剂量（RP2D：前4个疗程每3周一次500mg[500mg Q3W]，之后每6周一次1000mg[1000mg Q6W]）。研究的第2B部分包括4个扩展队列：MSI-H子宫内膜癌、MSI-H非子宫内膜癌、MSS子宫内膜癌、非小细胞肺癌（NSCLC）。来自NSCLC队列的数据已于2018年在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布。

       值得一提的是，GARNET是迄今为止在晚期或复发性MSI-H和MSS子宫内膜癌患者中评估抗PD-1单药疗法的最大一项研究，共分析了125例患者，其中41例MSI-H（33%）、79例MSS（63%）、5例MSI状态未知（4%）。研究中，患者接受dostarlimab 500mg Q3W治疗4个疗程，之后为1000mg Q6W，直至病情进展。关键结果如下：

       根据下一代测序（NGS）的中心测试确定MSI状态。在含铂化疗期间或化疗后病情进展的复发性或晚期ES患者中，无论MS状态如何，dostarlimab单药治疗均表现出临床意义的缓解率。采用肿瘤免疫治疗相关评价标准irRECIST评价，整个群体、MSI-H群体、MSS群体中的总缓解率分别为30%、49%、20%，疾病控制率分别为53%、63%、47%。

       在数据截止时，84%的缓解者仍在接受治疗，89%的缓解者（33/37）已接受治疗超过6个月，49%的缓解者（18/37）接受治疗超过一年。MSI-H和MSS队列的缓解持久性相似。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。所有缓解均采用irRECIST标准评估。

       安全性方面，125例患者中有88例（70.4%）发生至少一次治疗出现的不良事件（TEAE）。Dostarlimab最常见TEAE为疲劳（14.4%）、腹泻（12.8%）和恶心（12.0%）。总体而言，不良事件级别较低，只有13.6%的患者出现3级或更高级别的不良事件。未发生治疗相关不良事件导致的死亡。总体而言，5.6%的患者经历了3级或更高级别的免疫相关、治疗相关不良事件。

       GARNET研究的进一步数据将采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行分析，以支持2019年底dostarlimab治疗子宫内膜癌的监管申请。

       子宫内膜癌（EC）是美国最常见的妇科恶性肿瘤。对于一线治疗或之后病情进展的患者，治疗方案有限。EC可分为微卫星稳定（MSS/75%）或微卫星不稳定性高（MSI-H/25%）。目前，在复发性EC治疗中，只有一种获得批准的治疗方法适用于MSI-H肿瘤患者，而对于含铂化疗后病情复发的MSS-EC患者还没有获得批准的治疗方法。

       Tesaro总裁兼首席运营官Mary Lynne Hedley博士表示，“目前，晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗选择是有限的，只有一种获FDA批准的药物可以治疗部分患者。我们打算利用这些数据以及来自GARNET研究的其他数据，寻求dostarlimab的监管批准，以潜在地解决疾病进展的女性患者尚未满足的关键治疗需求。今天提供的数据评估了dostarlamab治疗复发/晚期子宫内膜癌患者，结合治疗非小细胞肺癌患者的早期数据，这些数据加强了dostarlamab治疗多种实体瘤的潜力。”

       PD-(L)1肿瘤免疫疗法现状分析

       Dostarlimab是一种实验性人源化抗PD-1单克隆抗体，高亲和力结合PD-1受体，有效阻断其与配体PD-L1和PD-L1的相互作用。该药由Tesaro与Anaptysbio合作开发，始于2014年3月，主要致力于开发针对PD-1、TIM-3（TSR-022）、LAG-3（TSR-033）的单特异性抗体药物，以及针对PD-1/LAG-3（TSR-075）的双特异性抗体药物。

       Tesaro已计划2019年底向美国FDA提交该药治疗子宫内膜癌的生物制品许可申请（BLA）。如果获得批准，dostarlimab将成为给药方案为单药治疗、前4个疗程每3周一次、后续疗程每6周一次的首个抗PD-1疗法。

PD-(L)1销售预测

       PD-(L)1免疫疗法是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，在全球范围内，已有8款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批，分别为：默沙东Keytruda（靶点PD-1）、百时美施贵宝Opdivo（靶点PD-1）、罗氏Tecentriq（靶点PD-L1）、阿斯利康Imfinzi（靶点PD-L1）、辉瑞/默克Bavencio（靶点PD-L1）、赛诺菲/再生元Libtayo（靶点PD-1）、君实生物拓益?（特瑞普利单抗，靶点PD-1）、信达生物/礼来达伯舒?（信迪利单抗，靶点PD-1）。这8款药物中，有4款（Keytruda、Opdivo、拓益、达伯舒）已经在中国上市。

       根据医药市场调研机构EvaluatePharma今年初发布的一份报告，PD-(L)1肿瘤免疫治疗市场规模正在迅速扩容，2018年全球市场规模已经超过了150亿美元，预计在2024年将超过350亿美元。作为后来者的GSK，能否在已经非常拥挤的PD-(L)1市场开辟出自己的天地，让我们拭目以待！

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