2019年第110届美国癌症研究协会（AACR）年会于近日（3月29日-4月3日）在美国亚特兰大举行。此次会议上，默沙东公布了PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（帕博丽珠单抗，pembrolizumab）治疗肺癌的多项临床研究数据，其中包括：首次公开的III期研究KEYNOTE-189（NCT02578680）针对非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）伴肝 脏或脑转移患者的事后分析数据，以及两项“篮子研究”II期研究KEYNOTE-158（NCT02628067）和Ib期研究KEYNOTE-028（NCT02054806）的小细胞肺癌（SCLC）汇总数据。

       其中，来自KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的数据支持了Keytruda治疗SCLC的首份申请。美国FDA已受理了补充生物制品许可（sBLA）并正在进行优先审查，其处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年6月17日。

       默克研究实验室肿瘤学临床副总裁Jonathan Cheng博士表示，“随着继续了解Keytruda对传统上难以治疗的晚期肺癌患者亚组的影响，很高兴在今年的AACR会议上分享我们广泛的肺癌临床开发项目的重要数据。”

       1）KEYNOTE-189研究的肝 脏和脑转移事后分析数据（摘要CT043）

       该研究是一项关键性、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组616例既往未接受治疗（初治）的转移性非鳞状NSCLC患者，这些患者不考虑其PD-L1肿瘤表达状态，并且不存在EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，也没有接受过系统疗法治疗晚期疾病。该研究旨在评估Keytruda联合化疗（培美曲赛+铂类化疗[顺铂或卡铂]）方案（n=410）的疗效和安全性，并与化疗（培美曲赛+铂类化疗[顺铂或卡铂]）方案（n=206）进行对比。研究的两个主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

       AACR 2018会议上公布的初步分析数据显示，与单用化疗组相比，Keytruda治疗组OS表现出统计学意义和临床意义的显著改善，死亡风险降低一半（中位OS：未达到 vs 11.3个月，HR=0.49[95%CI:0.38-0.64]，p＜0.0001）。此外，Keytruda治疗组PFS也表现出显著改善（中位PFS：8.8个月 vs 4.9个月，HR=0.52[95%CI:0.43-0.64]，p＜0.0001）。次要终点方面，Keytruda治疗组ORR显著提高（48% vs 19%，p＜0.0001），DOR实现延长（11.2个月 vs 7.8个月）。

       事后分析评估了Keytruda联合化疗治疗存在基线肝 脏转移（16%，n=66）或脑转移（18%，n=73）患者的疗效，中位随访时间为18.7个月。结果表明，与单用化疗相比，Keytruda联合化疗可使肝 脏转移患者的死亡率降低38%（HR=0.62[95%CI:0.39-0.98]），可使脑转移患者的死亡率降低59%（HR=0.41[95%CI:0.24-0.67]）。此外，Keytruda联合化疗也改善了PFS，肝 脏转移患者的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR=0.52[95%CI:0.34-0.81]），脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了58%（HR=0.42[95%CI:0.27-0.67]）。值得注意的是，这些分析并没有针对多重性进行控制（25例患者同时存在肝 脏转移和脑转移）。

       意大利米兰国立肿瘤研究所Marina Garassino博士评价称，“伴有肝 脏或脑转移的晚期NSCLC患者预后一直很差。在这项事后分析中，与单用化疗相比，无论基线时肝 脏或脑转移情况如何，Keytruda联合化疗提供了总体生存受益和无进展生存受益。这些探索性分析的发现与KEYNOTE-189研究的总体结果一致。”

       2）KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的SCLC汇总数据：（摘要#CT073）

       两项研究均为开放标签、非随机、多队列、“篮子”研究，在接受标准护理疗法治疗病情进展、但尚未接受免疫治疗（即免疫疗法初治）的多种类型晚期实体瘤（包括SCLC）患者中开展，评估了Keytruda作为单药疗法的疗效和安全性。KEYNOTE-158研究包括了晚期SCLC患者，不考虑PD-L1肿瘤表达状态；KEYNOTE-028研究包括了肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分[CPS]≥1）的SCLC患者。2项研究的主要终点均为ORR；次要终点包括PFS、OS和DOR。中位随访时间为7.7个月（范围0.5-48.7）。

       两项研究中共有131例SCLC患者，纳入此次汇总分析的是既往已接受≥2种方案病情进展的患者，共83例符合疗效分析（KEYNOTE-158研究，n=64；KEYNOTE-028研究，n=19）。分析显示，Keytruda单药治疗的ORR为19.3%（n=16，95%CI:11.4-29.4），其中2例患者实现完全缓解，14例例患者实现部分缓解。超过一半的（n=9/16）患者缓解持续时间在18个月或更长，中位DOR尚未达到（范围：4.1至35.8+）。中位OS为7.7个月，12个月和24个月的OS率分别为34.3%和20.7%。中位PFS为2.0个月（95%CI:1.9-3.4），12个月和24个月的PFS率分别为16.9%和13.1%。

       这些结果显示，Keytruda单药治疗在既往已接受≥2种方案病情进展的晚期SCLC患者中表现出了良好的疗效，并且缓解持久。此次汇总分析中，未发现新的安全信号。在既往已接受2种及以上治疗方案的患者中，61%发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），2例患者发生5级TRAE导致了死亡，免疫介导的不良事件或输注反应发生在24%的患者中。

       在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要原因，每年死于肺癌的人数比死于结肠癌和乳腺癌的人数总和还要多。肺癌的2种主要类型是NSCLC和SCLC。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有病例的85%，SCLC约占所有肺癌的10%-15%。在美国，任何阶段NSCLC或SCLC患者的5年生存率估计分别为23%和6%。

       默沙东拥有行业内最大规模的免疫肿瘤学临床研究项目，目前900多个临床试验正在各种癌症和治疗环境下研究Keytruda，该项目旨在了解Keytruda在癌症中的作用、预测患者从Keytruda治疗中获益的因素，以及探索不同的生物标志物。

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