2018年，阿斯利康IMED生物技术部门(Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit)执行副总裁Mene Pangalos博士曾在著名期刊《Nature Reviews DrugDiscovery》发表了一篇文章，回顾了“5R框架”是如何仅仅用了五年时间帮助阿斯利康将完成3期临床试验的药物比例从4％(2010年数据，低于5%的行业平均值)提高到了19％(2016年数据)的[1]。今天，笔者通过Agios研发的已成功上市的全球首例mIDH1抑制剂AG-120(TIBSOVO?)来阐述下“5R框架”具体的内涵，期望对国内研发型公司也有一定的启发和借鉴意义。

       施行“5R框架”前后项目成功率对比。

       一、正确的靶点

       阿斯利康认为靶点不在多而在精，项目成功的首要条件是需要正确的靶点，深刻理解靶点的生物学功能和“成药性”即靶标与疾病的是否强关联，如果没有“正确”的靶点，再完美的化合物也不能变成药物。再者，启动项目前应全面对靶点的差异化、市场价值及可预测的生物标记物等维度进行全面评估。

       异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。而IDH突变是一些组织癌变的原因之一，如急性骨髓性白血病(AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌等中均发现了IDH1和IDH2突变。肿瘤细胞中IDH突变(IDH1m和IDH2m)会导致其正常功能缺失，并将α-KG转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2HG)，2HG积累会导致组蛋白或DNA甲基化，阻止正常细胞的分化，从而导致癌变[2]。在6-10%的AML患者中，突变的IDH1酶阻碍了正常的造血干细胞分化，导致AML的发生[3]。另外，临床上已验证mIDH2抑制剂和mIDH1/ mIDH2双抑制剂的有效性和安全性。因此，综上所述选择性的mIDH1为具有差异化的正确靶点。

       IDH信号通路。图片来自网络。

       二、正确的组织

       “正确的组织”包含两方面概念：药代动力学特征和药效评价。正确理解化合物的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)和安全性数据以及化合物在靶组织的暴露及相应的生物标志物与PK属性之间的关系对选择临床候选化合物至关重要。

       在发现AG-120之前，来自Agios制药公司的研究人员从高通量筛选中发现了化合物AGI-5198，虽在体外和体内表现出抑制mIDH1依赖的胶质瘤细胞增殖的活性，但其代谢稳定性较差，最终未进入后期评价。研究人员经过研究代谢产物，发现环己基、咪唑及苯环上甲基是易代谢位点，后续对其进行优化得到AGI-14100，酶学和细胞活性以及肝微粒稳定性都显著提高，但意外发现其对hPXR有较强激动作用(1uM激动70%的hPXR)，这表明会对CYP3A4产生较强的诱导效应。经过大量SAR研究，发现关键参数——极性(tPSA)与肝清除率成正相关，而与hPXR激动成负相关。最终经过优化发现了AG-120，具有适中的极性，同时满足不能诱导CYP3A4和良好的肝微粒稳定性。PK也验证其在大鼠/狗/食蟹猴种属之间都有较低的清除率、较长的半衰期和较好的口服生物利用度，对2-HG生成的抑制也呈计量依赖性[4]。

       AG-120优化过程与“正确的组织”紧密相关。图片来源：ref.4

       三、正确的安全性

       安全是药物的前提条件，也是“5R框架”的核心要素。整合临床前候选化合物的体外和体内安全性数据，有助于及早发现安全性信号以量化药物对人体风险系数。可以通过计算机辅助、生物工程芯片和体外的实验(细胞、3D肝 脏和人类干细胞生成的心肌细胞模型等)对化合物进行安全性评价，以理解对正常的细胞或组织产生安全风险的潜在可能性。

       研究发现AG-120在高浓度下(100uM)对人类主要的脱氢酶都没有抑制活性，并且能诱导mIDH1-R132H和mIDH1-R132C骨髓细胞分化，而对IDH1-WT无此作用。在一个73人的一期临床试验中，72人疗效可评价，主要副作用是恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、味觉障碍等，只有2人出现3级副作用，表明AG-120有较高的安全性。

       AG-120安全性评价。图片来源：ref.4

       四、正确的患者

       生物标志物与病人的有效选择和招募关系密切，近年来致癌驱动突变是临床试验中被广泛使用的选择性生物标志物。例如，AKT1和PIK3CA突变的患者是AKT抑制剂(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制剂(GDC0941和BYL719)的用药人群的筛选指标；PD-L1表达量大于50%的患者更有可能从PD-1单抗中获益。

       在一项早期的I/II临床试验中，研究人员招募了125名复发性或难治性IDH1突变的AML患者。在接受至少6个月的治疗后，达到完全缓解(CR)或部分血液学缓解(CRh)的患者比例为30.4%，其中CR为21.6%，CRh为8.8%。此外，这些患者的中位缓解期为8.2个月，完全缓解患者的中位缓解期为9.3个月。总体缓解率为41.6%。基于良好的临床试验数据，该药于2018年7月20日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

       五、正确的商业潜力

       阿斯利康认为，许多公司(包括5R实施之前的他们)开展的项目都过分地被所谓的商业价值所驱使，而不是基于科学信心，结果不出意外的导致中晚期临床试验上的失败。现在研发项目的临床早期，阿斯利康的科学委员花很少时间去预测销售峰值，而是更聚焦于如何产生更好的安全性和有效性的数据以推出一个具有差异化的药物。只有当一个项目进入3期临床时，才需要进行完整的商业评估，分析患者群体的大小，未满足的医疗需求，竞争环境和可能的商业销售预测等。

       目前，AG-120上市不到一年，尚无销售数据可查。但IDH1突变在AML、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌中都有较高的比例，AG-120在此领域属于first-in-class，且2019年AG-120联合阿扎胞苷治疗新诊断IDH1突变AML的Ib期临床中表现出更优秀的治疗效果，如果能扩大的其他适应症其商业价值预期会很丰厚。

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